Tolvaptan versus omezení tekutin u SIADH

Prospektivně byli zařazeni pacienti Neurochirurgické kliniky Univerzity Erlangen-Norimberk podstupující operaci selárních lézí. Protokol studie byl schválen místní etickou komisí (Re.-No. 103_12 před naším letopočtem). Informovaný písemný souhlas dali v každém případě účastníci nebo nejbližší příbuzní. Kritéria vyloučení zahrnovala osoby mladší 18 let, těhotenství a lékovou intoleranci.

Základní informace o pacientech zahrnovaly věk, pohlaví, BMI a klinický obraz. Předoperační vyšetření zahrnovalo oftalmologické vyšetření, 1,5 Tesla magnetickou rezonanci (MRI) s 2mm axiálním, koronálním a sagitálním řezem odhalujícím lokalizaci nádoru, extenzi a jeho invazivní chování. Mikrochirurgii prováděl vždy stejný chirurg. Bylo dokumentováno makroskopické vymezení a invazivita, chirurgická manipulace stopky hypofýzy a rozsah resekce tumoru, chirurgické komplikace a také peroperační únik mozkomíšního moku (CSF). Nádor a dura dna sella byly vyšetřeny histopatologicky včetně rychlosti proliferace, regresivních změn, atypických nálezů a existence Crookeových buněk a exprese kyseliny periodické-Schiff (PAS). Rutinní laboratorní vyšetření zahrnovalo kreatinin, ureu a alaninaminotransferázu (ALT).

Předoperační a pooperační endokrinní vyšetření funkce hypofýzy zahrnovalo bazální hodnoty kortizolu (CORT), růstového hormonu (GH), inzulinu podobného růstového faktoru (IGF) 1, hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), volného tyroxinu (fT4), celkový trijodtyronin (tT3), luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), testosteron (TES), estradiol (E2) a prolaktin (PRL). Insuficience kortikotropní osy byla stanovena krátkým synacthenovým testem (adrenokortikotropní hormon; ACTH) stimulujícím 0,25 mg Syntropinu (Synacthen, Novartis Pharma, Norimberk, Německo) intravenózně a měřením sérového kortizolu v 0 a 30 minutách.

Dohled Po operaci byli účastníci přemístěni na obecné patro. Minimálně po dobu 10 dnů se denně dokumentuje příjem tekutin, tělesná hmotnost a objem moči se specifickou graviditou, spolu s krevním tlakem a srdeční frekvencí třikrát denně, odběry krve pro stanovení elektrolytů jsou 1., 2. den, 3, 5, 7 a 9. 7. den bylo provedeno endokrinní dynamické testování.

Analytické metody Vzorky žilní krve byly odebírány ráno mezi 7:00 a 9:00 do předem vychlazených zkumavek. Sražené vzorky byly okamžitě centrifugovány při 3000 x g po dobu 15 minut při 4 stupních Celsia a poté byla plazma zmražena při -80 stupních Celsia až do analýzy.

Automatizovaný systém (Immulite®2000, Diagnostic Products Corporation) byl použit pro následující měření sérových hormonů: Hladiny kortizolu v séru > 10,5 ug/dl, s citlivostí testu 0,20 ug/dl, byly považovány za normální; pík kortizolové odezvy na ACTH-test vyšší než 18 ug/dl byl považován za adekvátní; pro IGF-1 135-485 ng/ml (18-30 let), 120-397 ng/ml (31-40 let), 113-306 ng/ml (41-50 let), 100-250 ng/ml (51-60 let) a 92-229 ng/ml (>60 let) (senzitivita testu 20 ng/ml); LH > 0,25 U/L (folikulární fáze) a > 20 U/L (menopauzální) u žen a > 1 mezinárodní jednotka (IU)/l u mužů (senzitivita testu 0,05 mIU/ml); FSH > 0,25 U/L (folikulární fáze) a > 30 U/L (menopauzální) u žen a > 1 IU/l u mužů (senzitivita testu 0,1 mIU/ml); TES > 90 ng/dl u mužů (senzitivita testu 15 ng/dl); E2 > 60 pg/ml (folikulární fáze) a > 10 pg/ml (menopauzální) u žen (senzitivita testu 15 pg/ml); PRL < 500 mikro mezinárodních jednotek (µIU)/L (citlivost testu 0,16 µU/L); Koncentrace PRL v séru byly považovány za normální < 360 ng/ml u mužů a < 530 ng/ml u žen. Koncentrace TSH v séru byly považovány za normální > 0,45 µU/ml, fT4 > 0,77 ng/dl a tT3 > 0,8 ng/ml.

Plán studie Léčba hyponatremie byla zahájena, jakmile byla SIADH potvrzena eu- nebo hypervolémií (denní měření tělesné hmotnosti a rovnováhy tekutin), nevhodně koncentrovanou močí (měření specifické hmotnosti) a vyloučením kortiko- a tyreotropní insuficience . Zavedený léčebný režim spočíval v omezení příjmu tekutin < 1 l při poklesu sodíku v séru pod 135 mmol/l nebo při nárůstu tělesné hmotnosti o více než 1 kg (omezení tekutin). Ve druhé kohortě pacientů bylo omezení tekutin nahrazeno nízkou dávkou tolvaptanu (tolvaptan 3,75 mg) a ve třetí kohortě střední dávkou (tolvaptan 7,5 mg). Vzhledem k tomu, že rychlá korekce hyponatremie je nebezpečná a pacient je zranitelný vůči riziku osmotické demyelinizace, nejenže jsme zahájili kohortovou studii s velmi nízkou koncentrací 3,75 mg tolvaptanu, ale také jsme stanovili přísný režim sledování po medikaci. Koncentrace sodíku v séru byla kontrolována v 18:00. Účastníci, jejichž koncentrace sodíku v séru dále klesla pod 132 mmol/l, byli léčeni druhou tabletou tolvaptanu a sodík v séru byl změřen následující den v 8:00. Účastníci, u kterých došlo ke zvýšení sodíku v séru nejvýše o 5 mmol/l, podstoupili další krevní kontrolu následující den v 8:00. Účastníci, jejichž sérový sodík se zvýšil o více než 5 mmol/l, byli léčeni 1 l čaje/vody nebo 500 ml 5% glukózové infuze.

Statistická analýza Statistický software SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) byl použit pro všechny statistické analýzy. Analýzy byly provedeny pomocí Chí-kvadrát testu a Mann-Whitney U testů, kde to bylo vhodné. Významnost byla přijata při p < 0,05.