Tolvaptan versus Flüssigkeitsrestriktion bei SIADH

Prospektiv eingeschlossen wurden Patienten der Klinik für Neurochirurgie der Universität Erlangen-Nürnberg, die sich einer Operation wegen Sellaläsionen unterzogen. Das Studienprotokoll wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt (Re.-Nr. 103_12 v. Chr.). Eine informierte schriftliche Zustimmung wurde jeweils von den Teilnehmern oder den nächsten Angehörigen gegeben. Ausschlusskriterien waren Personen unter 18 Jahren, Schwangerschaft und Arzneimittelunverträglichkeit.

Zu den Basisdaten der Patienten gehörten Alter, Geschlecht, BMI und das klinische Erscheinungsbild. Die präoperative Aufarbeitung umfasste eine augenärztliche Untersuchung, eine 1,5-Tesla-Magnetresonanztomographie (MRT) mit axialen, koronalen und sagittalen 2-mm-Schnitten, die die Lokalisation, Ausdehnung und das invasive Verhalten des Tumors zeigten. Die Mikrochirurgie wurde immer vom selben Chirurgen durchgeführt. Die makroskopische Abgrenzung und Invasivität, die chirurgische Manipulation des Hypophysenstiels und das Ausmaß der Tumorresektion, chirurgische Komplikationen sowie ein intraoperatives Liquorleck wurden dokumentiert. Der Tumor und die Dura des Sellabodens wurden histopathologisch untersucht, einschließlich der Proliferationsrate, regressiven Veränderungen, atypischen Befunden und dem Vorhandensein von Crooke-Zellen und Periodsäure-Schiff (PAS)-Expression. Routinemäßige Laboruntersuchungen umfassten Kreatinin, Harnstoff und Alanin-Aminotransferase (ALT).

Die prä- und postoperative endokrine Testung der Hypophysenfunktion umfasste die Basalwerte von Cortisol (CORT), Wachstumshormon (GH), insulinähnlichem Wachstumsfaktor (IGF) 1, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), freies Thyroxin (fT4), Gesamt-Trijodthyronin (tT3), luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Testosteron (TES), Östradiol (E2) und Prolaktin (PRL). Die Insuffizienz der kortikotropen Achse wurde durch einen kurzen Synacthen-Test (adreno-kortikotropes Hormon; ACTH)-Test mit Stimulation mit 0,25 mg Syntropin (Synacthen, Novartis Pharma, Nürnberg, Deutschland) intravenös und Serum-Cortisol-Messung bei 0 und 30 Minuten bestimmt.

Überwachung Nach der Operation wurden die Teilnehmer auf die allgemeine Etage verlegt. Mindestens 10 Tage lang werden täglich Flüssigkeitsaufnahme, Körpergewicht und Harnmenge bei spezifischer Schwere sowie dreimal täglich Blutdruck und Herzfrequenz dokumentiert, Blutproben zur Bestimmung der Elektrolyte werden an Tag 1, 2, 3, 5, 7 und 9. Am Tag 7 wurde ein endokriner dynamischer Test durchgeführt.

Analysemethoden Venöse Blutproben wurden morgens zwischen 7:00 und 9:00 Uhr in vorgekühlte Röhrchen abgenommen. Geronnene Proben wurden sofort bei 3.000 x g für 15 Minuten bei 4 Grad Celsius zentrifugiert, und dann wurde das Plasma bis zur Analyse bei -80 Grad Celsius eingefroren.

Ein automatisiertes System (Immulite®2000, Diagnostic Products Corporation) wurde für die folgenden Serumhormonmessungen verwendet: Serumcortisolspiegel > 10,5 ug/dl, mit einer Assay-Empfindlichkeit von 0,20 ug/dl, wurde als normal angesehen; ein Cortisol-Reaktionspeak auf den ACTH-Test von mehr als 18 µg/dl wurde als angemessen erachtet; für IGF-1 von 135-485 ng/ml (18-30 Jahre), 120-397 ng/ml (31-40 Jahre), 113-306 ng/ml (41-50 Jahre), 100-250 ng/ml (51–60 Jahre) und 92–229 ng/ml (>60 Jahre) (Assay-Empfindlichkeit von 20 ng/ml); LH > 0,25 U/l (Follikelphase) und > 20 U/l (Menopause) bei Frauen und > 1 internationale Einheiten (IU)/l bei Männern (Assay-Empfindlichkeit von 0,05 mIU/ml); FSH > 0,25 U/l (Follikelphase) und > 30 U/l (Menopause) bei Frauen und > 1 IU/l bei Männern (Assay-Empfindlichkeit von 0,1 mIU/ml); TES > 90 ng/dL bei Männern (Assay-Empfindlichkeit von 15 ng/dL); E2 > 60 pg/ml (Follikelphase) und > 10 pg/ml (Menopause) bei Frauen (Assay-Empfindlichkeit von 15 pg/ml); PRL < 500 Mikrointernationale Einheiten (µIU)/L (Assay-Empfindlichkeit von 0,16 µU/L); PRL-Serumkonzentrationen wurden als normal angesehen < 360 ng/ml bei Männern und < 530 ng/ml bei Frauen. TSH-Serumkonzentrationen wurden als normal angesehen > 0,45 µU/ml, fT4 > 0,77 ng/dl und tT3 > 0,8 ng/ml.

Studiendesign Die Behandlung der Hyponatriämie wurde eingeleitet, sobald eine SIADH durch Eu- oder Hypervolämie (tägliche Messung des Körpergewichts und des Flüssigkeitshaushalts), einen unangemessen konzentrierten Urin (Messung des spezifischen Gewichts) und Ausschluss einer kortiko- und thyreotropen Insuffizienz bestätigt wurde . Das etablierte Behandlungsregime bestand aus einer Beschränkung der Flüssigkeitsaufnahme < 1 L, wenn das Serumnatrium unter 135 mmol/L fiel oder das Körpergewicht mehr als 1 kg zunahm (Flüssigkeitsbeschränkung). In einer zweiten Kohorte von Patienten wurde die Flüssigkeitsrestriktion durch eine niedrige Dosis von Tolvaptan (Tolvaptan 3,75 mg) und in einer dritten Kohorte durch eine mittlere Dosis (Tolvaptan 7,5 mg) ersetzt. Da eine schnelle Korrektur einer Hyponatriämie riskant ist und den Patienten anfällig für das Risiko einer osmotischen Demyelinisierung macht, haben wir die Kohortenstudie nicht nur mit einer sehr niedrigen Konzentration von 3,75 mg Tolvaptan begonnen, sondern auch ein strenges Nachsorgeregime nach der Medikation etabliert. Die Serumnatriumkonzentration wurde um 18:00 Uhr kontrolliert. Diejenigen Teilnehmer, deren Serum-Natrium-Konzentration weiter unter 132 mmol/L fiel, wurden mit einer zweiten Tolvaptan-Tablette behandelt und das Serum-Natrium wurde am nächsten Tag um 8:00 Uhr gemessen. Diejenigen Teilnehmer, deren Serum-Natrium um nicht mehr als 5 mmol/L erhöht war, wurden am nächsten Tag um 8:00 Uhr der nächsten Blutkontrolle unterzogen. Diejenigen Teilnehmer, deren Serum-Natrium um mehr als 5 mmol/L anstieg, wurden mit 1 Liter Tee/Wasser oder einer 500-ml-5%igen Glucose-Infusion behandelt.

Statistische Analyse Die statistische Software SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) wurde für alle statistischen Analysen verwendet. Die Analysen wurden gegebenenfalls unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests und des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. Signifikanz wurde bei p < 0,05 akzeptiert.