Толваптан в сравнении с ограничением жидкости при SIADH

Проспективно были включены пациенты отделения нейрохирургии Университета Эрлангена-Нюрнберга, перенесшие операцию по поводу поражений седла. Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по этике (Re.-No. 103_12 г. до н.э.). Информированное письменное согласие было дано участниками или ближайшими родственниками в каждом случае. Критерии исключения: возраст младше 18 лет, беременность и непереносимость лекарств.

Исходная информация о пациентах включала возраст, пол, ИМТ и клиническую картину. Предоперационное обследование включало офтальмологическое обследование, магнитно-резонансную томографию (МРТ) 1,5 Тесла с 2 мм аксиальным, коронарным и сагиттальным срезами, выявляющими локализацию опухоли, распространение и ее инвазивное поведение. Микрохирургию всегда выполнял один и тот же хирург. Были документированы макроскопическая оконтуренность и инвазивность, хирургические манипуляции на ножке гипофиза и протяженность резекции опухоли, хирургические осложнения, а также интраоперационная ликвороликвидация (ЦСЖ). Опухоль и твердую мозговую оболочку дна седла исследовали гистопатологически, включая скорость пролиферации, регрессивные изменения, атипичные результаты, наличие клеток Крука и экспрессию периодической кислоты Шиффа (PAS). Рутинные лабораторные исследования включали креатинин, мочевину и аланинаминотрансферазу (АЛТ).

До- и послеоперационное эндокринное тестирование функции гипофиза включало базальные значения кортизола (КОРТ), гормона роста (ГР), инсулиноподобного фактора роста (ИФР) 1, тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (свТ4), общий трийодтиронин (tT3), лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), тестостерон (TES), эстрадиол (E2) и пролактин (PRL). Недостаточность кортикотропной оси определяли с помощью короткого синактенового теста (адренокортикотропный гормон; АКТГ) – проба со стимуляцией 0,25 мг синтропина (Synacthen, Novartis Pharma, Нюрнберг, Германия) внутривенно и измерением кортизола в сыворотке через 0 и 30 минут.

Наблюдение После операции участников переводили на общий этаж. Минимум в течение 10 дней ежедневно регистрируют потребление жидкости, массу тела и объем мочи с удельным весом, а также артериальное давление и частоту сердечных сокращений 3 раза в день, образцы крови для оценки электролитов берут в 1-й, 2-й день, 3, 5, 7 и 9. На 7-е сутки проведено эндокринное динамическое исследование.

Аналитические методы Образцы венозной крови брали утром между 7:00 и 9:00 в предварительно охлажденные пробирки. Сгустившиеся образцы быстро центрифугировали при 3000 g в течение 15 минут при 4 градусах Цельсия, а затем плазму замораживали при -80 градусах Цельсия до проведения анализа.

Автоматическую систему (Immulite®2000, Diagnostic Products Corporation) использовали для следующих измерений сывороточных гормонов: уровень кортизола в сыворотке > 10,5 мкг/дл с чувствительностью анализа 0,20 мкг/дл считался нормальным; адекватным считался пик ответа кортизола на АКТГ-тест выше 18 мкг/дл; для IGF-1 135-485 нг/мл (18-30 лет), 120-397 нг/мл (31-40 лет), 113-306 нг/мл (41-50 лет), 100-250 нг/мл (51–60 лет) и 92–229 нг/мл (> 60 лет) (чувствительность анализа 20 нг/мл); ЛГ > 0,25 ЕД/л (фолликулярная фаза) и > 20 ЕД/л (менопауза) у женщин и > 1 МЕ/л у мужчин (чувствительность анализа 0,05 мМЕ/мл); ФСГ > 0,25 ЕД/л (фолликулярная фаза) и > 30 ЕД/л (менопауза) у женщин и > 1 МЕ/л у мужчин (чувствительность анализа 0,1 мМЕ/мл); TES > 90 нг/дл у мужчин (чувствительность анализа 15 нг/дл); E2 > 60 пг/мл (фолликулярная фаза) и > 10 пг/мл (менопауза) у женщин (чувствительность анализа 15 пг/мл); PRL < 500 микромеждународных единиц (мкМЕ)/л (чувствительность анализа 0,16 мкЕд/л); Концентрации ПРЛ в сыворотке считались нормальными <360 нг/мл у мужчин и <530 нг/мл у женщин. Концентрации ТТГ в сыворотке считались нормальными > 0,45 мкЕд/мл, fT4 > 0,77 нг/дл и tT3 > 0,8 нг/мл.

Дизайн исследования Лечение гипонатриемии было начато, как только SIADH была подтверждена эу- или гиперволемией (ежедневное измерение массы тела и водного баланса), неадекватно концентрированной мочой (измерение удельного веса) и исключением кортико- и тиреотропной недостаточности. . Установленный режим лечения заключался в ограничении потребления жидкости < 1 л при снижении уровня натрия в сыворотке ниже 135 ммоль/л или прибавке массы тела более 1 кг (ограничение жидкости). Во второй группе пациентов ограничение жидкости было заменено низкой дозой толваптана (толваптан 3,75 мг), а в третьей группе — средней дозой (толваптан 7,5 мг). Поскольку быстрая коррекция гипонатриемии опасна и оставляет пациента уязвимым для риска осмотической демиелинизации, мы не только начали когортное исследование с очень низкой концентрации 3,75 мг толваптана, но также установили жесткий режим наблюдения после лечения. Концентрацию натрия в сыворотке контролировали в 18:00. Тем участникам, у которых концентрация натрия в сыворотке упала ниже 132 ммоль/л, была назначена вторая таблетка толваптана, и на следующий день в 8:00 утра был измерен уровень натрия в сыворотке. У тех участников, у которых уровень натрия в сыворотке был повышен не более чем на 5 ммоль/л, следующий анализ крови проводился на следующий день в 8:00. Тем участникам, у которых уровень натрия в сыворотке увеличился более чем на 5 ммоль/л, вводили 1 л чая/воды или 500 мл инфузии 5% глюкозы.

Статистический анализ Для всех статистических анализов использовалось статистическое программное обеспечение SPSS (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Анализы проводились с использованием критерия хи-квадрат и U-критерия Манна-Уитни, где это уместно. Значимость принималась при p < 0,05.