Tolvaptana versus restrição de fluidos na SIADH

Pacientes do Departamento de Neurocirurgia da Universidade de Erlangen-Nuremberg, submetidos a cirurgia para lesões selares foram incluídos prospectivamente. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local (Re.-No. 103_12 aC). O consentimento informado por escrito foi dado pelos participantes ou parentes mais próximos em cada caso. Os critérios de exclusão consistiram em menores de 18 anos, gravidez e intolerância a medicamentos.

As informações iniciais dos pacientes incluíam idade, sexo, IMC e apresentação clínica. A avaliação pré-operatória incluiu um exame oftalmológico, uma ressonância magnética (MRI) de 1,5 Tesla com cortes axiais, coronais e sagitais de 2 mm revelando a localização, extensão e comportamento invasivo do tumor. A microcirurgia foi sempre realizada pelo mesmo cirurgião. O delineamento macroscópico e a invasividade, a manipulação cirúrgica da haste hipofisária e a extensão da ressecção do tumor, as complicações cirúrgicas, bem como o vazamento intraoperatório de líquido cefalorraquidiano (LCR) foram documentados. O tumor e a dura-máter do assoalho da sela foram examinados histopatologicamente, incluindo a taxa de proliferação, alterações regressivas, achados atípicos e a existência de células de Crooke e expressão de ácido periódico-Schiff (PAS). Exames laboratoriais de rotina incluíram creatinina, ureia e alanina aminotransferase (ALT).

O teste endócrino pré e pós-operatório da função hipofisária compreendeu os valores basais de cortisol (CORT), hormônio do crescimento (GH), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) 1, hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina livre (fT4), triiodotironina total (tT3), hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), testosterona (TES), estradiol (E2) e prolactina (PRL). A insuficiência do eixo corticotrópico foi determinada por um teste curto de sinacten (hormônio adrenocorticotrópico; ACTH) estimulando com 0,25 mg de sintropina (Synacthen, Novartis Pharma, Nuremberg, Alemanha) por via intravenosa e medição de cortisol sérico em 0 e 30 minutos.

Vigilância No pós-operatório, os participantes foram transferidos para o andar geral. Por um período mínimo de 10 dias, a ingestão de líquidos, o peso corporal e o volume de urina com gravidade específica são documentados diariamente, juntamente com a pressão arterial e a frequência cardíaca três vezes ao dia, amostras de sangue para avaliação de eletrólitos são coletadas no dia 1, 2, 3, 5, 7 e 9. Um teste dinâmico endócrino foi realizado no dia 7.

Métodos analíticos Amostras de sangue venoso foram coletadas pela manhã entre 7:00 e 9:00 horas em tubos pré-resfriados. As amostras coaguladas foram prontamente centrifugadas a 3.000 X g por 15 minutos a 4 graus Celsius e, em seguida, o plasma foi congelado a -80 graus Celsius até a análise.

Um sistema automatizado (Immulite®2000, Diagnostic Products Corporation) foi usado para as seguintes dosagens de hormônios séricos: níveis séricos de cortisol > 10,5 µg/dL, com sensibilidade do ensaio de 0,20 µg/dL, foram considerados normais; um pico de resposta do cortisol ao teste de ACTH superior a 18 µg/dl foi considerado adequado; para IGF-1 de 135-485 ng/mL (18-30 anos), 120-397 ng/mL (31-40 anos), 113-306 ng/mL (41-50 anos), 100-250 ng/mL (51-60 anos) e 92-229 ng/mL (>60 anos) (sensibilidade do ensaio de 20 ng/mL); LH > 0,25 U/L (fase folicular) e > 20 U/L (menopausa) em mulheres e > 1 unidade internacional (UI)/L em homens (sensibilidade do ensaio de 0,05 mUI/mL); FSH > 0,25 U/L (fase folicular) e > 30 U/L (menopausa) em mulheres e > 1 UI/L em homens (sensibilidade do ensaio de 0,1 mIU/mL); ETES > 90 ng/dL em homens (sensibilidade do ensaio de 15 ng/dL); E2 > 60 pg/mL (fase folicular) e > 10 pg/mL (menopausa) em mulheres (sensibilidade do ensaio de 15 pg/mL); PRL < 500 microunidades internacionais (µIU)/L (sensibilidade do ensaio de 0,16 µU/L); As concentrações séricas de PRL foram consideradas normais < 360 ng/ml em homens e < 530 ng/ml em mulheres. As concentrações séricas de TSH foram consideradas normais > 0,45 µU/mL, fT4 > 0,77 ng/dL e tT3 > 0,8 ng/mL.

Desenho do estudo O tratamento da hiponatremia foi iniciado assim que a SIADH foi confirmada por eu ou hipervolemia (medição diária do peso corporal e equilíbrio hídrico), urina inadequadamente concentrada (medição da gravidade específica) e exclusão de insuficiência cortico- e tireotrópica . O regime de tratamento estabelecido consistia na restrição da ingestão de líquidos < 1 L sempre que o sódio sérico caísse abaixo de 135 mmol/L ou o peso corporal aumentasse mais de 1 kg (restrição de líquidos). Em uma segunda coorte de pacientes, a restrição hídrica foi substituída por uma dosagem baixa de tolvaptan (tolvaptan 3,75 mg), e em uma terceira coorte por uma dosagem média (tolvaptan 7,5 mg). Como uma correção rápida da hiponatremia é perigosa e deixa o paciente vulnerável ao risco de desmielinização osmótica, não apenas iniciamos o estudo de coorte com uma concentração muito baixa de 3,75 mg de tolvaptano, mas também estabelecemos um regime de acompanhamento rigoroso após a medicação. A concentração sérica de sódio foi controlada às 18 horas. Os participantes, cuja concentração sérica de sódio caiu abaixo de 132 mmol/L, foram tratados com um segundo comprimido de tolvaptano e o sódio sérico foi medido no dia seguinte às 8h. Aqueles participantes, cujo sódio sérico foi aumentado em não mais do que 5 mmol/L, foram submetidos ao próximo exame de sangue no dia seguinte às 8:00 da manhã. Os participantes cujo sódio sérico aumentou em mais de 5 mmol/L foram tratados com 1L de chá/água ou uma infusão de 500 mL de glicose a 5%.

Análise estatística O software estatístico SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) foi utilizado para todas as análises estatísticas. As análises foram realizadas usando o teste Qui-quadrado e os testes Mann-Whitney U quando apropriado. A significância foi aceita em p < 0,05.