Tolwaptan a ograniczenie płynów w SIADH

Prospektywnie uwzględniono pacjentów Kliniki Neurochirurgii Uniwersytetu w Erlangen-Norymberdze poddawanych operacjom zmian siodełkowych. Protokół badania został zatwierdzony przez lokalną Komisję Etyczną (Re.-No. 103_12 pne). W każdym przypadku uczestnicy lub najbliżsi krewni wyrazili świadomą pisemną zgodę. Kryteria wykluczenia obejmowały osoby poniżej 18 roku życia, ciążę i nietolerancję leku.

Pacjenci Informacje wyjściowe obejmowały wiek, płeć, BMI i obraz kliniczny. Przygotowanie przedoperacyjne obejmowało badanie okulistyczne, rezonans magnetyczny (MRI) o mocy 1,5 tesli z 2-milimetrowymi przekrojami osiowymi, czołowymi i strzałkowymi, ujawniającymi lokalizację guza, jego rozległość i inwazyjność. Mikrochirurgia była zawsze wykonywana przez tego samego chirurga. Udokumentowano makroskopowe wytyczenie i inwazyjność, chirurgiczną manipulację szypułką przysadki i rozległość resekcji guza, powikłania chirurgiczne, a także śródoperacyjny wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Guz i opona twarda dna siodła zostały zbadane histopatologicznie, w tym tempo proliferacji, zmiany regresywne, nietypowe wyniki oraz obecność komórek Crooke'a i ekspresji kwasu nadjodowego-Schiffa (PAS). Rutynowe badania laboratoryjne obejmowały kreatyninę, mocznik i aminotransferazę alaninową (ALT).

Przed- i pooperacyjne badania endokrynologiczne funkcji przysadki obejmowały podstawowe wartości kortyzolu (CORT), hormonu wzrostu (GH), insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF) 1, hormonu tyreotropowego (TSH), wolnej tyroksyny (fT4), trijodotyronina całkowita (tT3), hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH), testosteron (TES), estradiol (E2) i prolaktyna (PRL). Niedoczynność osi kortykotropowej określono za pomocą krótkiego testu synactenowego (hormon adrenokortykotropowy; ACTH) - test stymulujący 0,25 mg Syntropiny (Synacthen, Novartis Pharma, Norymberga, Niemcy) i pomiar kortyzolu w surowicy po 0 i 30 minutach.

Obserwacja Po operacji uczestnicy zostali przeniesieni na piętro ogólne. Przez minimum 10 dni codziennie dokumentuje się spożycie płynów, masę ciała i objętość moczu o ciężarze właściwym oraz ciśnienie krwi i tętno 3 razy dziennie, próbki krwi do oceny elektrolitów pobiera się w 1., 2. dobie, 3, 5, 7 i 9. Dynamiczne badanie endokrynologiczne przeprowadzono w dniu 7.

Metody analityczne Krew żylną pobierano rano między godziną 7:00 a 9:00 do wcześniej schłodzonych probówek. Skrzepnięte próbki natychmiast wirowano przy 3000 X g przez 15 minut w temperaturze 4 stopni Celsjusza, a następnie osocze zamrażano w temperaturze -80 stopni Celsjusza do czasu analizy.

Zautomatyzowany system (Immulite®2000, Diagnostic Products Corporation) zastosowano do następujących pomiarów hormonów w surowicy: poziomy kortyzolu w surowicy > 10,5 µg/dl, przy czułości testu 0,20 µg/dl, uznano za normalne; pik odpowiedzi kortyzolu na test ACTH wyższy niż 18 µg/dl uznano za wystarczający; dla IGF-1 135-485 ng/mL (18-30 lat), 120-397 ng/mL (31-40 lat), 113-306 ng/mL (41-50 lat), 100-250 ng/mL (51-60 lat) i 92-229 ng/mL (>60 lat) (czułość testu 20 ng/mL); LH > 0,25 U/L (faza folikularna) i > 20 U/L (menopauza) u kobiet i > 1 jednostka międzynarodowa (IU)/L u mężczyzn (czułość testu 0,05 mIU/ml); FSH > 0,25 U/L (faza folikularna) i > 30 U/L (menopauza) u kobiet i > 1 IU/L u mężczyzn (czułość testu 0,1 mIU/ml); TES > 90 ng/dL u mężczyzn (czułość testu 15 ng/dL); E2 > 60 pg/ml (faza folikularna) i > 10 pg/ml (menopauza) u kobiet (czułość testu 15 pg/ml); PRL < 500 mikrojednostek międzynarodowych (µIU)/L (czułość testu 0,16 µU/L); Stężenia PRL w surowicy uznano za prawidłowe < 360 ng/ml u mężczyzn i < 530 ng/ml u kobiet. Stężenia TSH w surowicy uznano za prawidłowe > 0,45 µU/ml, fT4 > 0,77 ng/dl, a tT3 > 0,8 ng/ml.

Schemat badania Leczenie hiponatremii rozpoczęto po potwierdzeniu SIADH przez eu- lub hiperwolemię (codzienny pomiar masy ciała i bilansu płynów), niewłaściwie zagęszczony mocz (pomiar ciężaru właściwego) oraz wykluczenie niedoczynności kortyko- i tyreotropowej . Ustalony schemat leczenia polegał na ograniczeniu podaży płynów do < 1 l, gdy stężenie sodu w surowicy spadło poniżej 135 mmol/l lub przyrost masy ciała był większy niż 1 kg (ograniczenie podaży płynów). W drugiej kohorcie pacjentów ograniczenie podaży płynów zastąpiono małą dawką tolwaptanu (tolwaptan 3,75 mg), aw trzeciej kohorcie średnią dawką (tolwaptan 7,5 mg). Ponieważ szybka korekta hiponatremii jest niebezpieczna i naraża pacjenta na ryzyko demielinizacji osmotycznej, nie tylko rozpoczęliśmy badanie kohortowe od bardzo niskiego stężenia 3,75 mg tolwaptanu, ale także ustaliliśmy ścisły reżim kontrolny po leczeniu. Stężenie sodu w surowicy kontrolowano o godzinie 18:00. Uczestnikom, u których stężenie sodu w surowicy spadło poniżej 132 mmol/l, podano drugą tabletkę tolwaptanu, a następnego dnia o godzinie 8:00 zmierzono stężenie sodu w surowicy. Osoby, u których stężenie sodu w surowicy zwiększyło się o nie więcej niż 5 mmol/L, następnego dnia o godzinie 8:00 poddano badaniu krwi. Uczestnikom, u których stężenie sodu w surowicy wzrosło o ponad 5 mmol/l, leczono 1 l herbaty/wody lub 500 ml 5% wlewu glukozy.

Analiza statystyczna Do wszystkich analiz statystycznych zastosowano oprogramowanie statystyczne SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). Analizy przeprowadzono przy użyciu testu chi-kwadrat i testów U Manna-Whitneya, gdzie było to właściwe. Istotność przyjęto przy p < 0,05.