Tolvaptan rispetto alla restrizione dei fluidi nella SIADH

Sono stati inclusi in modo prospettico i pazienti del Dipartimento di Neurochirurgia dell'Università di Erlangen-Norimberga, sottoposti a intervento chirurgico per lesioni sellari. Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico locale (Re.-No. 103_12 a.C.). Il consenso informato scritto è stato dato dai partecipanti o dal parente prossimo in ogni caso. I criteri di esclusione comprendevano i minori di 18 anni, la gravidanza e l'intolleranza ai farmaci.

Pazienti Le informazioni di base includevano età, sesso, indice di massa corporea e presentazione clinica. Il work-up preoperatorio comprendeva un esame oftalmologico, una risonanza magnetica (MRI) da 1,5 Tesla con sezioni assiali, coronali e sagittali di 2 mm che rivelavano la localizzazione, l'estensione e il comportamento invasivo del tumore. La microchirurgia veniva sempre eseguita dallo stesso chirurgo. Sono stati documentati la delineazione macroscopica e l'invasività, la manipolazione chirurgica del peduncolo ipofisario e l'estensione della resezione del tumore, le complicanze chirurgiche, nonché una perdita intraoperatoria di liquido cerebrospinale (CSF). Il tumore e la dura madre del pavimento della sella sono stati esaminati istopatologicamente includendo il tasso di proliferazione, i cambiamenti regressivi, i risultati atipici e l'esistenza di cellule di Crooke e l'espressione di acido periodico di Schiff (PAS). Gli esami di laboratorio di routine includevano creatinina, urea e alanina aminotransferasi (ALT).

I test endocrini pre e postoperatori della funzione ipofisaria comprendevano i valori basali di cortisolo (CORT), ormone della crescita (GH), fattore di crescita insulino-simile (IGF) 1, ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina libera (fT4), triiodotironina totale (tT3), ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH), testosterone (TES), estradiolo (E2) e prolattina (PRL). L'insufficienza dell'asse corticotropico è stata determinata mediante un breve test synacthen (ormone adreno-corticotropo; ACTH)-test stimolante con 0,25 mg Syntropin (Synacthen, Novartis Pharma, Norimberga, Germania) per via endovenosa e misurazione del cortisolo sierico a 0 e 30 minuti.

Sorveglianza Dopo l'intervento, i partecipanti sono stati trasferiti al piano generale. Per un minimo di 10 giorni, l'assunzione di liquidi, il peso corporeo e il volume delle urine con gravità specifica vengono documentati quotidianamente, insieme alla pressione sanguigna e alla frequenza cardiaca tre volte al giorno, i campioni di sangue per la valutazione degli elettroliti vengono prelevati il ​​giorno 1, 2, 3, 5, 7 e 9. Il giorno 7 è stato eseguito un test dinamico endocrino.

Metodi analitici I campioni di sangue venoso sono stati prelevati al mattino tra le 7:00 e le 9:00 in provette pre-raffreddate. I campioni coagulati sono stati prontamente centrifugati a 3.000 X g per 15 minuti a 4 gradi Celsius, quindi il plasma è stato congelato a -80 gradi Celsius fino all'analisi.

È stato utilizzato un sistema automatizzato (Immulite®2000, Diagnostic Products Corporation) per le seguenti misurazioni degli ormoni sierici: i livelli sierici di cortisolo > 10,5 µg/dL, con una sensibilità del test di 0,20 µg/dL, erano considerati normali; un picco di risposta del cortisolo al test ACTH superiore a 18 µg/dl è stato considerato adeguato; per IGF-1 di 135-485 ng/mL (18-30 anni), 120-397 ng/mL (31-40 anni), 113-306 ng/mL (41-50 anni), 100-250 ng/mL (51-60 anni) e 92-229 ng/mL (>60 anni) (sensibilità del test di 20 ng/mL); LH > 0,25 U/L (fase follicolare) e > 20 U/L (menopausa) nelle donne e > 1 unità internazionali (UI)/L negli uomini (sensibilità del test di 0,05 mUI/ml); FSH > 0,25 U/L (fase follicolare) e > 30 U/L (menopausa) nelle donne e > 1 IU/L negli uomini (sensibilità del test di 0,1 mIU/mL); TES > 90 ng/dL negli uomini (sensibilità del test di 15 ng/dL); E2 > 60 pg/ml (fase follicolare) e > 10 pg/ml (menopausa) nelle donne (sensibilità del test di 15 pg/ml); PRL < 500 microunità internazionali (µIU)/L (sensibilità del test di 0,16 µU/L); Le concentrazioni sieriche di PRL erano considerate normali < 360 ng/ml negli uomini e < 530 ng/ml nelle donne. Le concentrazioni sieriche di TSH erano considerate normali > 0,45 µU/mL, fT4 > 0,77 ng/dL e tT3 > 0,8 ng/mL.

Disegno dello studio Il trattamento dell'iponatriemia è stato avviato non appena una SIADH è stata confermata da eu- o ipervolemia (misurazione giornaliera del peso corporeo e dell'equilibrio dei liquidi), un'urina concentrata in modo inappropriato (misurazione del peso specifico) ed esclusione di un'insufficienza cortico- e tireotropica . Il regime di trattamento stabilito consisteva in una restrizione dell'assunzione di liquidi < 1 L ogni volta che il sodio sierico scendeva al di sotto di 135 mmol/L o il peso corporeo aumentava di oltre 1 kg (restrizione di liquidi). In una seconda coorte di pazienti, la restrizione di liquidi è stata sostituita da un basso dosaggio di tolvaptan (tolvaptan 3,75 mg) e in una terza coorte da un dosaggio medio (tolvaptan 7,5 mg). Poiché una rapida correzione dell'iponatriemia è pericolosa e lascia il paziente vulnerabile al rischio di demielinizzazione osmotica, non solo abbiamo iniziato lo studio di coorte con una concentrazione molto bassa di 3,75 mg di tolvaptan, ma abbiamo anche stabilito un regime di follow-up rigoroso dopo il trattamento. La concentrazione sierica di sodio è stata controllata alle 18:00. I partecipanti, la cui concentrazione sierica di sodio è scesa ulteriormente al di sotto di 132 mmol/L, sono stati trattati con una seconda compressa di tolvaptan e il sodio sierico è stato misurato il giorno successivo alle 8:00. I partecipanti, il cui sodio sierico era aumentato di non più di 5 mmol/L, sono stati sottoposti al successivo controllo del sangue il giorno successivo alle 8:00. I partecipanti, il cui sodio sierico è aumentato di oltre 5 mmol/L, sono stati trattati con 1 litro di tè/acqua o con un'infusione di glucosio al 5% da 500 ml.

Analisi statistica Il software statistico SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) è stato utilizzato per tutte le analisi statistiche. Le analisi sono state eseguite utilizzando il test Chi-quadrato e il test U di Mann-Whitney, ove appropriato. La significatività è stata accettata a p <0,05.