Monitorování účinnosti léků a rezistence proti hlístům v programech hlístů přenášených půdou (StarwormsWP2)

Helminti přenášení půdou (STH) zahrnují Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura a dva druhy měchovců, jmenovitě Necator americanus a Ancylostoma duodenale. Jsou zodpovědné za nejvyšší zátěž ze všech opomíjených tropických nemocí (NTD). Nedávné celosvětové odhady naznačují, že v roce 2010 bylo více než 1,4 miliardy lidí infikováno alespoň jedním ze čtyř druhů STH, což vedlo ke globální zátěži přibližně 3,3 milionů let života přizpůsobených zdravotnímu postižení (DALY). Pro kontrolu morbidity způsobené STH je hlavní strategií preventivní chemoterapie (PC). To znamená periodické podávání jednorázové perorální dávky albendazolu (ALB; 400 mg) nebo mebendazolu (MEB; 500 mg) rizikovým populacím (tj. dětem předškolního věku (preSAC), dětem školního věku (SAC)). a ženy v reprodukčním věku) (WHO, 2017). Díky Londýnské deklaraci o NTD se celosvětové pokrytí dětí v počítačových programech zvýšilo z ~30 % v roce 2011 na 63,6 % v roce 2016, s cílem pokrýt do roku 2020 alespoň 75 % dětí. Chvályhodným dlouhodobým cílem je odstranit STH jako problém veřejného zdraví (

Tato vysoká hladina lékového tlaku činí PC programy vysoce zranitelnými vůči rozvoji anthelmintické rezistence (AR). Za prvé, komunita se spoléhá na dvě léčiva (ALB a MEB) stejné třídy (benzimidazol (BZ) léčiva) a se stejným způsobem účinku (inhibice polymerace mikrotubulů). Vznik AR tedy pravděpodobně nastane s rozšiřováním dárcovství léků. To bylo doloženo ve veterinární medicíně, kde se AR vyvinula během deseti let od zavedení každé třídy anthelmintik. Navíc vývoj AR proti jednomu BZ léku by byl s největší pravděpodobností doprovázen špatnou anthelmintickou účinností druhého léku BZ. Za druhé, léky se podávají v jednotlivých dávkách. Přestože je jednorázová dávka provozně opodstatněná, nikdy nedosáhne 100% účinnosti. V důsledku toho může tato praxe dále vybrat pro rozvoj AR, když jsou suboptimální dávky široce aplikovány po významnou dobu. A konečně, pro léčbu infekcí STH u lidí je licencováno pouze několik anthelmintik. Pokud by se tedy AR proti lékům BZ nakonec objevila a rozšířila, kontrola STH na bázi PC bude ještě omezenější než v současnosti s několika přijatelnými alternativními možnostmi. To tedy znovu posiluje naléhavou potřebu zvýšené dostupnosti anthelmintických léků různých anthelmintických tříd a důkladně navržených systémů sledování, které umožňují detekci jakýchkoli změn v účinnosti anthelmintických léků vznikajících v důsledku vývoje AR u těchto helmintů.

V současné době chybí jakýkoli systém globálního dohledu, který by monitoroval jak účinnost léků, tak výskyt AR, a v důsledku toho zůstává nejasné, do jaké míry mohla účinnost léků klesnout a zda je AR již přítomna. Jedním z hlavních důvodů tohoto nedostatku monitorovacích systémů je absence rámce, který by vedl a podporoval osoby s rozhodovací pravomocí ve zdravotnictví při plánování, provádění a vykazování průzkumů. Vývoj takového rámce není přímočarý. Navíc PC programy obvykle fungují v nastaveních s omezenými zdroji, a proto je nezbytné, aby osoby s rozhodovací pravomocí ve zdravotnictví měly určitou poddajnost minimalizovat finanční i technické zdroje a zároveň zajistit spolehlivé posouzení účinnosti léků a šíření AR.

Závěrem lze říci, že AR je skutečnou hrozbou pro PC programy zaměřené na lidské STH. K vytvoření systému dohledu, a tedy k dalšímu zajištění účinnosti podávaných léků, jsou zapotřebí diagnostické metody, které účinně zmírňují důležité překážky provádění, analýzy a vykazování průzkumů účinnosti léků v prostředí s nedostatečnými zdroji, a validovaný molekulární marker pro detekovat vznik AR v rané fázi. Následně by měl být zaveden systém dozoru pro hodnocení globálních vzorců účinnosti léků a AR. Konečně by měly být k dispozici nástroje pro plánování rutinního monitorování AR a pro sledování globálních změn v účinnosti léků a šíření AR v čase.

Celkovým cílem této studie je pilotovat systém dozoru pro hodnocení účinnosti anthelmintik a výskytu AR v 11 zemích, kde je pokrytí PC po dlouhou dobu vysoké. Konkrétní cíle jsou:

1. Posuďte prevalenci infekcí střední/těžké intenzity u různých STH
2. Posoudit lékovou účinnost jedné dávky BZ léků proti STH infekcím v těchto zemích
3. Posuďte frekvenci ß-tubulinových SNP spojených s rezistencí na BZ
4. Změřte náklady související se sledováním účinnosti léků a AR v národních PC programech pro STH.
5. Rozbalte úložiště Starworms vzorků pole STH

V 9 endemických zemích STH (Lao PDR, Bangladéš, Vietnam, Kambodža, Senegal, Ghana, Rwanda, Haiti) bude během jejich národního PC programu provedena řada studií účinnosti léků. Tyto studie byly navrženy tak, aby správně klasifikovaly účinnost jedné perorální dávky BZ léků proti STH infekcím v SAC na „normální“, „pochybnou“ a „sníženou“. Studie se zaměří na SAC (věk 5-14), protože jsou hlavní cílovou populací PC programů proti STH a obvykle představují skupinu s nejvyšší intenzitou infekce u A. lumbricoides a T. trichiura. Na začátku bude SAC požádán o poskytnutí čerstvého vzorku stolice. Do studie budou zařazeny všechny děti, které splňují všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií. Budou léčeni jednorázovou perorální dávkou léku BZ pod dohledem. Výběr léku BZ bude záviset na léku použitém v programu STH. Lék použitý ve studii bude poskytován národním PC programem.

Všechny odebrané vzorky stolice na začátku budou zpracovány za účelem stanovení počtu vajíček ve stolici (FEC; vyjádřeno ve vejcích na gram stolice (EPG)) pro každý STH pomocí duplikátu Kato-Katz tlustého nátěru. Pozitivní základní vzorky budou uchovány pro další molekulární analýzu. Čtrnáct až 21 dní po podání léku bude odebrán druhý vzorek stolice od všech dětí, které na začátku vylučovaly vajíčka jakéhokoli STH. Tyto vzorky stolice budou opět vyšetřeny duplicitním Kato-Katzovým tlustým nátěrem. Všechny následné vzorky budou uchovány pro další molekulární analýzu.