Övervakning av läkemedelseffektivitet och anthelmintikaresistens i jordöverförda helminthprogram (StarwormsWP2)

Jordöverförda helminter (STH) inkluderar Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura och två krokmaskarter, nämligen Necator americanus och Ancylostoma duodenale. De är ansvariga för den högsta bördan bland alla försummade tropiska sjukdomar (NTD). Nya globala uppskattningar tyder på att 2010 var mer än 1,4 miljarder människor infekterade med minst en av de fyra STH-arterna, vilket resulterade i en global börda på cirka 3,3 miljoner funktionsnedsättningsjusterade levnadsår (DALY). För att kontrollera sjukligheten orsakad av STH är förebyggande kemoterapi (PC) huvudstrategin. Detta innebär periodisk administrering av en enstaka oral dos av albendazol (ALB; 400 mg) eller mebendazol (MEB; 500 mg) till riskgrupper (dvs. förskoleåldern (preSAC), barn i skolåldern (SAC) och kvinnor i reproduktiv ålder) (WHO, 2017). Påskyndad av Londondeklarationen om NTD:er har den globala täckningen av barn i PC-program ökat från ~30 % 2011 till 63,6 % 2016, med målet att täcka minst 75 % av barnen till 2020. Det lovvärda långsiktiga målet är att eliminera STH som ett folkhälsoproblem (

Denna höga nivå av läkemedelstryck gör PC-program mycket sårbara för utvecklingen av anthelmintisk resistens (AR). För det första förlitar sig samhället på två läkemedel (ALB och MEB) av samma klass (bensimidazol (BZ) läkemedel), och med samma verkningssätt (hämningen av polymerisationen av mikrotubuli). Därför kommer uppkomsten av AR sannolikt att inträffa när läkemedelsdonationer ökar. Detta har underbyggts inom veterinärmedicinen, där AR har utvecklats inom ett decennium efter införandet av varje klass av anthelmintika. Dessutom skulle utvecklingen av AR mot ett BZ-läkemedel med största sannolikhet åtföljas av dålig anthelmintisk effekt av det andra BZ-läkemedlet. För det andra administreras läkemedel i enstaka doser. Även om en engångsdos är operativt motiverad, uppnår den aldrig 100 % effekt. Följaktligen kan denna praxis ytterligare välja för utveckling av AR när suboptimala doser används i stor utsträckning under en betydande period. Slutligen är endast ett fåtal anthelmintiska läkemedel licensierade för behandling av STH-infektioner hos människor. Om AR mot BZ-läkemedel så småningom skulle dyka upp och spridas, kommer PC-baserad kontroll av STH att vara ännu mer begränsad än för närvarande med få acceptabla alternativ. Detta förstärker därför det akuta behovet av ökad tillgänglighet för anthelmintika av olika anthelmintikaklasser och genomtänkta övervakningssystem som tillåter detektering av eventuella förändringar i anthelmintikumets effektivitet som uppstår genom utvecklingen av AR i dessa helminter.

För närvarande saknas något globalt övervakningssystem för att övervaka både läkemedelseffektivitet och uppkomsten av AR, och som en konsekvens av detta är det fortfarande oklart i vilken utsträckning läkemedlens effektivitet kan ha minskat och om AR redan finns. En av huvudorsakerna till denna brist på övervakningssystem är avsaknaden av ett ramverk som vägleder och stödjer hälsovårdens beslutsfattare i att planera, utföra och rapportera undersökningar. Utvecklingen av ett sådant ramverk är inte okomplicerat. Dessutom fungerar PC-program vanligtvis i resursbegränsade miljöer, och därför är det oumbärligt att beslutsfattare inom hälso- och sjukvården har en viss vilja att minimera både ekonomiska och tekniska resurser, samtidigt som de säkerställer en tillförlitlig bedömning av läkemedelseffektiviteten och spridningen av AR.

Sammanfattningsvis är AR ett verkligt hot för PC-program som är inriktade på mänskliga STH. För att etablera ett övervakningssystem, och för att därmed ytterligare säkerställa effektiviteten av de administrerade läkemedlen, finns det ett behov av diagnostiska metoder som effektivt mildrar viktiga hinder för att utföra, analysera och rapportera läkemedelseffektivitetsundersökningar i resursfattiga miljöer, och en validerad molekylär markör för att upptäcka uppkomsten av AR i ett tidigt skede. Därefter bör ett övervakningssystem upprättas för att bedöma globala mönster av läkemedelseffektivitet och AR. Slutligen bör verktyg för planering av rutinmässig AR-övervakning och för att följa upp de globala förändringarna i läkemedelseffektivitet och spridning av AR göras tillgängliga.

Det övergripande syftet med denna studie är att pilotera ett övervakningssystem för att bedöma effekten av anthelmintika och uppkomsten av AR i 11 länder där PC-täckningen har varit hög under en lång tidsperiod. De specifika målen är att:

1. Bedöm förekomsten av infektioner med måttlig/tung intensitet av de olika STH
2. Bedöma läkemedelseffekten av en enstaka dos av BZ-läkemedel mot STH-infektioner i dessa länder
3. Bedöm frekvensen av ß-tubulin SNPs kopplade till BZ-resistens
4. Mät kostnaderna för övervakning av läkemedelseffekt och AR i nationella PC-program för STH.
5. Utöka Starworms-förvaret av STH-fältprover

En serie prövningar av läkemedelseffekt kommer att utföras i 9 endemiska STH-länder (Laos PDR, Bangladesh, Vietnam, Kambodja, Senegal, Ghana, Rwanda, Haiti) under deras nationella PC-program. Dessa prövningar utformades för att korrekt klassificera effekten av en enstaka oral dos av BZ-läkemedel mot STH-infektioner i SAC i "normal", "tveksam" och "reducerad". Studien kommer att fokusera på SAC (ålder 5-14) eftersom de är den största målpopulationen av PC-program mot STH, och de representerar vanligtvis gruppen med högst infektionsintensitet för A. lumbricoides och T. trichiura. Vid baslinjen kommer SAC att bli ombedd att tillhandahålla ett färskt avföringsprov. Alla barn som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att registreras i studien. De kommer att behandlas med en enda oral dos av BZ-läkemedlet under övervakning. Valet av BZ-läkemedel kommer att bero på läkemedlet som används i STH-programmet. Läkemedlet som används i studien kommer att tillhandahållas av det nationella PC-programmet.

Alla insamlade avföringsprover vid baslinjen kommer att bearbetas för att bestämma antalet fekala ägg (FECs; uttryckt i ägg per gram avföring (EPG)) för varje STH med användning av ett duplikat av Kato-Katz tjockt utstryk. Positiva baslinjeprover kommer att bevaras för ytterligare molekylär analys. Fjorton till 21 dagar efter läkemedelsadministrering kommer ett andra avföringsprov att samlas in från alla barn som utsöndrade ägg av någon STH vid baslinjen. Dessa avföringsprover kommer återigen att undersökas med ett duplikat av Kato-Katz tjockt utstryk. Alla uppföljningsprover kommer att bevaras för vidare molekylär analys.