A kábítószer-hatékonyság és a féregellenes rezisztencia monitorozása a talajban terjedő helminth-programokban (StarwormsWP2)

A talajon átvitt helminták (STH-k) közé tartozik az Ascaris lumbricoides, a Trichuris trichiura és két horogféregfaj, nevezetesen a Necator americanus és az Ancylostoma duodenale. Az elhanyagolt trópusi betegségek (NTD) közül a legnagyobb teherért ők a felelősek. A legújabb globális becslések azt mutatják, hogy 2010-ben több mint 1,4 milliárd ember fertőződött meg a négy STH-faj legalább egyikével, ami hozzávetőleg 3,3 millió rokkantsággal korrigált életévet (DALY) jelent. Az STH-k okozta morbiditás szabályozására a megelőző kemoterápia (PC) a fő stratégia. Ez magában foglalja az albendazol (ALB; 400 mg) vagy mebendazol (MEB; 500 mg) egyszeri orális adagjának időszakos beadását a veszélyeztetett populációknak (azaz óvodás korúak (preSAC), iskoláskorú gyermekek (SAC)). és reproduktív korú nők) (WHO, 2017). Az NTD-kről szóló Londoni Nyilatkozat által felgyorsult, a számítógépes programokban részt vevő gyermekek globális lefedettsége a 2011-es ~30%-ról 2016-ra 63,6%-ra nőtt azzal a céllal, hogy 2020-ra a gyermekek legalább 75%-át lefedjék. A dicséretes hosszú távú cél az STH mint népegészségügyi probléma megszüntetése (

Ez a magas szintű gyógyszernyomás a PC-programokat nagyon sebezhetővé teszi az anthelmintikus rezisztencia (AR) kialakulásával szemben. Először is, a közösség két, azonos osztályba tartozó gyógyszerre (ALB és MEB) támaszkodik (benzimidazol (BZ) gyógyszerek), és azonos hatásmechanizmussal (a mikrotubulusok polimerizációjának gátlása). Ezért az AR megjelenése valószínűleg a gyógyszeradományozás bővülésével fog bekövetkezni. Ezt az állatgyógyászatban is alátámasztották, ahol az AR minden féreghajtó osztály bevezetését követő egy évtizeden belül kialakult. Ezen túlmenően, az AR kialakulása az egyik BZ-gyógyszerrel szemben nagy valószínűséggel a másik BZ-gyógyszer gyenge anthelmintikus gyógyszerhatékonyságával járna együtt. Másodszor, a gyógyszereket egyszeri adagokban adják be. Annak ellenére, hogy egyetlen adag is indokolt működési szempontból, soha nem éri el a 100%-os hatékonyságot. Következésképpen ez a gyakorlat tovább szelektálhatja az AR kialakulását, ha szuboptimális dózisokat széles körben alkalmaznak jelentős időszakon keresztül. Végül csak néhány féreghajtó gyógyszert engedélyeztek az STH-fertőzések kezelésére emberekben. Így, ha a BZ-gyógyszerek elleni AR végül megjelenne és elterjedne, az STH-k PC-alapú kontrollja még korlátozottabb lesz, mint jelenleg, kevés elfogadható alternatív lehetőséggel. Ennélfogva ez megerősíti a különböző féreghajtó osztályokba tartozó féreghajtó gyógyszerek hozzáférhetőségének növelésének sürgős szükségességét, és alaposan megtervezett felügyeleti rendszereket, amelyek lehetővé teszik az AR evolúciójából adódó bármilyen változás kimutatását az anthelmintikus gyógyszerek hatékonyságában ezekben a féregekben.

Jelenleg nincs olyan globális felügyeleti rendszer, amely mind a gyógyszerek hatékonyságát, mind az AR megjelenését nyomon követné, és ennek következtében továbbra sem világos, hogy a gyógyszerek hatékonysága milyen mértékben csökkenthetett, és hogy az AR már jelen van. A monitoring rendszerek hiányának egyik fő oka az, hogy nincs olyan keretrendszer, amely irányítja és támogatja az egészségügyi döntéshozókat a felmérések tervezésében, végrehajtásában és jelentésében. Egy ilyen keret kialakítása nem egyszerű. Ezen túlmenően a PC-programok jellemzően korlátozottan működnek, ezért elengedhetetlen, hogy az egészségügyi döntéshozók hajlékonyak legyenek mind a pénzügyi, mind a technikai erőforrások minimalizálására, miközben biztosítják a gyógyszerhatékonyság és az AR terjedésének megbízható felmérését.

Összefoglalva, az AR valós fenyegetést jelent az emberi STH-kat megcélzó PC-programok számára. A felügyeleti rendszer kialakításához, és ezáltal a beadott gyógyszerek hatékonyságának további biztosításához szükség van olyan diagnosztikai módszerekre, amelyek hatékonyan mérséklik a gyógyszerhatékonysági felmérések elvégzésének, elemzésének és jelentésének fontos akadályait erőforrásszegény körülmények között, valamint egy validált molekuláris markerre korai stádiumban észleli az AR megjelenését. Ezt követően felügyeleti rendszert kell létrehozni a gyógyszerhatékonyság és az AR globális mintáinak felmérésére. Végül elérhetővé kell tenni a rutinszerű AR-monitoring megtervezéséhez, valamint a gyógyszerek hatékonyságában és az AR terjedésének időbeni globális változásainak nyomon követéséhez szükséges eszközöket.

Ennek a tanulmánynak az általános célja egy felügyeleti rendszer kipróbálása az anthelmintikus gyógyszerek hatékonyságának felmérésére, és az AR megjelenése 11 országban, ahol a PC-lefedettség hosszú ideig magas volt. A konkrét célok a következők:

1. Értékelje a különböző STH-k közepes/súlyos intenzitású fertőzéseinek prevalenciáját
2. Értékelje a BZ-gyógyszerek egyszeri adagjának gyógyszerhatékonyságát az STH-fertőzések ellen ezekben az országokban
3. Értékelje a BZ-rezisztenciához kapcsolódó ß-tubulin SNP-k gyakoriságát
4. Mérje meg a gyógyszerhatékonyság és az AR monitorozásával kapcsolatos költségeket az STH nemzeti PC-programjaiban.
5. Bővítse ki az STH terepi minták Starworms tárházát

Egy sor gyógyszer-hatékonysági vizsgálatot végeznek 9 endémiás STH országban (Lao PDR, Banglades, Vietnam, Kambodzsa, Szenegál, Ghána, Ruanda, Haiti) nemzeti PC-programjuk során. Ezeket a kísérleteket arra tervezték, hogy a BZ-gyógyszerek egyszeri orális dózisának STH-fertőzésekkel szembeni hatékonyságát helyesen osztályozzák „normál”, „kétes” és „csökkentett” kategóriába. A tanulmány a SAC-ra összpontosít (5-14 évesek), mivel ők jelentik az STH elleni PC-programok fő célpopulációját, és általában ők jelentik azt a csoportot, ahol a legmagasabb az A. lumbricoides és a T. trichiura fertőzés intenzitása. Kiinduláskor a SAC-t felkérik, hogy biztosítson friss székletmintát. Minden olyan gyermeket bevonunk a vizsgálatba, aki megfelel az összes felvételi kritériumnak, és egyik kizárási kritériumnak sem. Egyetlen orális adag BZ gyógyszerrel kezelik őket felügyelet mellett. A BZ gyógyszer kiválasztása az STH programban használt gyógyszertől függ. A vizsgálatban használt gyógyszert a nemzeti PC-program biztosítja.

Az összes kiindulási időpontban gyűjtött székletmintát feldolgozzák, hogy meghatározzák a széklet tojásszámát (FEC-k; tojás per gramm székletben (EPG) kifejezve) minden egyes STH esetében, Kato-Katz vastag kenet kétszeresével. A pozitív kiindulási mintákat megőrizzük további molekuláris analízishez. A gyógyszer beadása után 14-21 nappal egy második székletmintát vesznek az összes olyan gyermektől, akik a kiinduláskor bármilyen STH-t ürítettek. Ezeket a székletmintákat ismét kétszer Kato-Katz vastag kenettel vizsgálják. Minden nyomon követett mintát megőrzünk további molekuláris analízishez.