Monitorowanie skuteczności leków i oporności na środki przeciw robakom w programach robaków przenoszonych przez glebę (StarwormsWP2)

Robaki przenoszone przez glebę (STH) obejmują Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura i dwa gatunki tęgoryjców, a mianowicie Necator americanus i Ancylostoma duodenale. Są one odpowiedzialne za największe obciążenie spośród wszystkich zaniedbanych chorób tropikalnych (NTD). Ostatnie globalne szacunki wskazują, że w 2010 roku ponad 1,4 miliarda ludzi zostało zakażonych co najmniej jednym z czterech gatunków STH, co spowodowało globalne obciążenie w wysokości około 3,3 miliona lat życia skorygowanych o niepełnosprawność (DALY). Aby kontrolować zachorowalność powodowaną przez STH, główną strategią jest chemioterapia zapobiegawcza (PC). Wiąże się to z okresowym podawaniem pojedynczej dawki doustnej albendazolu (ALB; 400 mg) lub mebendazolu (MEB; 500 mg) zagrożonym populacjom (tj. dzieciom w wieku przedszkolnym (preSAC), dzieciom w wieku szkolnym (SAC) i kobiet w wieku rozrodczym) (WHO, 2017). Przyspieszony przez Londyńską Deklarację w sprawie NTD, globalny zasięg dzieci w programach PC wzrósł z ~ 30% w 2011 do 63,6% w 2016, z celem objęcia co najmniej 75% dzieci do 2020. Godnym pochwały długoterminowym celem jest wyeliminowanie STH jako problemu zdrowia publicznego (

Ten wysoki poziom presji leków sprawia, że ​​programy komputerowe są bardzo podatne na rozwój oporności na środki przeciwrobacze (AR). Po pierwsze, społeczność opiera się na dwóch lekach (ALB i MEB) tej samej klasy (leki benzimidazolowe (BZ)) io tym samym sposobie działania (hamowanie polimeryzacji mikrotubul). Dlatego pojawienie się AR prawdopodobnie nastąpi wraz ze wzrostem darowizn leków. Zostało to potwierdzone w medycynie weterynaryjnej, gdzie AR rozwinęła się w ciągu dekady od wprowadzenia każdej klasy środków przeciwrobaczych. Co więcej, rozwojowi AR przeciwko jednemu lekowi BZ najprawdopodobniej towarzyszyłaby słaba skuteczność przeciwrobaczego drugiego leku BZ. Po drugie, leki podaje się w pojedynczych dawkach. Chociaż pojedyncza dawka jest uzasadniona operacyjnie, nigdy nie osiąga 100% skuteczności. W konsekwencji ta praktyka może dalej sprzyjać rozwojowi AR, gdy suboptymalne dawki są szeroko stosowane przez znaczny okres czasu. Wreszcie, tylko kilka leków przeciwrobaczych jest zarejestrowanych do leczenia infekcji STH u ludzi. Tak więc, jeśli AR przeciwko lekom BZ w końcu się pojawi i rozprzestrzeni, kontrola STH oparta na PC będzie jeszcze bardziej ograniczona niż obecnie z kilkoma akceptowalnymi alternatywnymi opcjami. W związku z tym wzmacnia to pilną potrzebę zwiększenia dostępności leków przeciwrobaczych różnych klas przeciwrobaczych i dokładnie zaprojektowanych systemów nadzoru, które umożliwiają wykrywanie wszelkich zmian w skuteczności leków przeciwrobaczych wynikających z ewolucji AR u tych robaków.

Obecnie brakuje jakiegokolwiek globalnego systemu nadzoru do monitorowania zarówno skuteczności leków, jak i pojawiania się AR, w związku z czym nie jest jasne, w jakim stopniu skuteczność leków mogła spaść i czy AR już występuje. Jednym z głównych powodów tego braku systemów monitorowania jest brak ram, które wspierają decydentów opieki zdrowotnej w planowaniu, przeprowadzaniu i raportowaniu badań. Opracowanie takiego frameworka nie jest proste. Ponadto programy PC zazwyczaj działają w ustawieniach o ograniczonych zasobach, a zatem niezbędne jest, aby decydenci opieki zdrowotnej mieli pewną elastyczność w minimalizowaniu zarówno zasobów finansowych, jak i technicznych, zapewniając jednocześnie wiarygodną ocenę skuteczności leków i rozprzestrzeniania się AR.

Podsumowując, AR jest realnym zagrożeniem dla programów PC atakujących ludzkie STH. W celu ustanowienia systemu nadzoru, a tym samym dalszego zapewnienia skuteczności podawanych leków, potrzebne są metody diagnostyczne, które skutecznie złagodzą istotne przeszkody w wykonywaniu, analizowaniu i raportowaniu badań skuteczności leków w warunkach ubogich w zasoby, a także zwalidowany marker molekularny do wykryć pojawienie się AR na wczesnym etapie. Następnie należy ustanowić system nadzoru w celu oceny globalnych wzorców skuteczności leków i AR. Wreszcie, należy udostępnić narzędzia do planowania rutynowego monitorowania AR oraz śledzenia globalnych zmian w skuteczności leków i rozprzestrzeniania się AR w czasie.

Ogólnym celem tego badania jest pilotaż systemu nadzoru w celu oceny skuteczności leków przeciw robakom i pojawienia się ANN w 11 krajach, w których zasięg PC był wysoki przez długi czas. Cele szczegółowe to:

1. Ocenić częstość występowania zakażeń o umiarkowanym/ciężkim nasileniu różnych STH
2. Oceń skuteczność pojedynczej dawki leków BZ przeciwko zakażeniom STH w tych krajach
3. Oceń częstość występowania SNP ß-tubuliny związanych z opornością na BZ
4. Zmierz koszty związane z monitorowaniem skuteczności leków i AR w krajowych programach PC dla STH.
5. Rozwiń repozytorium próbek terenowych STH Starworms

Seria badań skuteczności leków zostanie przeprowadzona w 9 krajach endemicznych STH (Lao PDR, Bangladesz, Wietnam, Kambodża, Senegal, Ghana, Rwanda, Haiti) podczas ich krajowego programu PC. Badania te miały na celu prawidłowe sklasyfikowanie skuteczności pojedynczej doustnej dawki leków BZ przeciwko zakażeniom STH w SAC na „normalną”, „wątpliwą” i „zmniejszoną”. Badanie skupi się na SAC (w wieku 5-14 lat), ponieważ są one główną populacją docelową programów PC przeciwko STH i zwykle reprezentują grupę o największej intensywności infekcji A. lumbricoides i T. trichiura. Na początku badania SAC zostanie poproszony o dostarczenie świeżej próbki kału. Wszystkie dzieci, które spełniają wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia, zostaną włączone do badania. Będą oni leczeni pojedynczą doustną dawką leku BZ pod nadzorem. Wybór leku BZ będzie zależał od leku zastosowanego w programie STH. Lek użyty w badaniu zostanie dostarczony przez krajowy program PC.

Wszystkie próbki kału zebrane na linii podstawowej zostaną przetworzone w celu określenia liczby jaj w kale (FEC; wyrażone w jajach na gram stolca (EPG)) dla każdego STH przy użyciu podwójnego grubego rozmazu Kato-Katz. Pozytywne próbki wyjściowe zostaną zachowane do dalszej analizy molekularnej. Czternaście do 21 dni po podaniu leku, druga próbka kału zostanie pobrana od wszystkich dzieci, które wydalały komórki jajowe jakiegokolwiek STH na początku badania. Te próbki kału zostaną ponownie zbadane za pomocą podwójnego grubego rozmazu Kato-Katza. Wszystkie próbki kontrolne zostaną zachowane do dalszej analizy molekularnej.