Overvågning af lægemiddeleffektivitet og anthelmintisk resistens i jordoverførte helminthprogrammer (StarwormsWP2)

Jordoverførte helminths (STH'er) omfatter Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura og to hageorm-arter, nemlig Necator americanus og Ancylostoma duodenale. De er ansvarlige for den højeste byrde blandt alle oversete tropiske sygdomme (NTD'er). Nylige globale skøn viser, at i 2010 var mere end 1,4 milliarder mennesker inficeret med mindst én af de fire STH-arter, hvilket resulterede i en global byrde på cirka 3,3 millioner handicap-justerede leveår (DALY). For at kontrollere morbiditeten forårsaget af STH'er er forebyggende kemoterapi (PC) hovedstrategien. Dette indebærer periodisk administration af en enkelt oral dosis af albendazol (ALB; 400 mg) eller mebendazol (MEB; 500 mg) til risikopopulationer (dvs. børn i førskolealderen (preSAC), børn i skolealderen (SAC) og kvinder i den fødedygtige alder) (WHO, 2017). Fremskyndet af London-erklæringen om NTD'er er den globale dækning af børn i pc-programmer steget fra ~30 % i 2011 til 63,6 % i 2016, med målet om at dække mindst 75 % af børn i 2020. Det prisværdige langsigtede mål er at eliminere STH'er som et folkesundhedsproblem (

Dette høje niveau af lægemiddelpres gør pc-programmer meget sårbare over for udviklingen af ​​anthelmintisk resistens (AR). For det første er samfundet afhængigt af to lægemidler (ALB og MEB) af samme klasse (benzimidazol (BZ) lægemidler) og med samme virkningsmekanisme (hæmningen af ​​polymerisationen af ​​mikrotubuli). Derfor vil fremkomsten af ​​AR sandsynligvis forekomme, efterhånden som lægemiddeldonationer udvides. Dette er blevet underbygget i veterinærmedicinen, hvor AR har udviklet sig inden for et årti efter introduktionen af ​​hver anthelmintikaklasse. Desuden vil udviklingen af ​​AR mod ét BZ-lægemiddel højst sandsynligt være ledsaget af dårlig anthelmintisk lægemiddeleffektivitet af det andet BZ-lægemiddel. For det andet indgives lægemidler i enkeltdoser. Selvom en enkelt dosis er operationelt berettiget, opnår den aldrig 100 % effektivitet. Som følge heraf kan denne praksis yderligere vælge til udvikling af AR, når suboptimale doser anvendes bredt over en betydelig periode. Endelig er kun få anthelmintiske lægemidler godkendt til behandling af STH-infektioner hos mennesker. Hvis AR mod BZ-lægemidler i sidste ende skulle dukke op og spredes, vil PC-baseret kontrol af STH'er være endnu mere begrænset end på nuværende tidspunkt med få acceptable alternative muligheder. Derfor forstærker dette den presserende nødvendighed for øget tilgængelighed af anthelmintiske lægemidler af forskellige anthelmintikaklasser og grundigt designede overvågningssystemer, der tillader påvisning af eventuelle ændringer i anthelmintiske lægemidlers effektivitet, der opstår gennem udviklingen af ​​AR i disse helminths.

I øjeblikket mangler ethvert globalt overvågningssystem til at overvåge både lægemiddeleffektivitet og fremkomst af AR, og som en konsekvens heraf er det stadig uklart, i hvilket omfang lægemidlernes effektivitet kan være faldet, og om AR allerede er til stede. En af hovedårsagerne til denne mangel på overvågningssystemer er fraværet af en ramme, der vejleder og understøtter sundhedsbeslutningstagere i planlægning, udførelse og rapportering af undersøgelser. Udviklingen af ​​en sådan ramme er ikke ligetil. Desuden opererer pc-programmer typisk i ressourcebegrænsede omgivelser, og derfor er det uundværligt, at beslutningstagere i sundhedssektoren har en vis pligt til at minimere både økonomiske og tekniske ressourcer, samtidig med at de sikrer en pålidelig vurdering af lægemiddeleffektiviteten og spredningen af ​​AR.

For at konkludere, er AR en reel trussel for pc-programmer rettet mod menneskelige STH'er. For at etablere et overvågningssystem og dermed yderligere sikre effektiviteten af ​​de administrerede lægemidler, er der behov for diagnostiske metoder, der effektivt afbøder vigtige hindringer for at udføre, analysere og rapportere lægemiddeleffektivitetsundersøgelser i ressourcefattige omgivelser og en valideret molekylær markør til opdage fremkomsten af ​​AR på et tidligt tidspunkt. Efterfølgende bør der etableres et overvågningssystem for at vurdere globale mønstre for lægemiddeleffektivitet og AR. Endelig bør værktøjer til planlægning af rutinemæssig AR-overvågning og til at følge op på de globale ændringer i lægemiddeleffektivitet og spredning af AR over tid gøres tilgængelige.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at pilotere et overvågningssystem til at vurdere virkningen af ​​anthelmintiske lægemidler og fremkomsten af ​​AR i 11 lande, hvor pc-dækningen har været høj over en lang periode. De specifikke mål er at:

1. Vurder forekomsten af ​​moderat/svær intensitet infektioner af de forskellige STH
2. Vurder lægemiddeleffektiviteten af ​​en enkelt dosis BZ-lægemidler mod STH-infektioner i disse lande
3. Vurder frekvensen af ​​ß-tubulin SNP'er knyttet til BZ-resistens
4. Mål omkostningerne i forbindelse med overvågning af lægemiddeleffektivitet og AR i nationale PC-programmer for STH.
5. Udvid Starworms-depotet af STH-feltprøver

En række forsøg med lægemiddeleffektivitet vil blive udført i 9 STH endemiske lande (Laos PDR, Bangladesh, Vietnam, Cambodja, Senegal, Ghana, Rwanda, Haiti) under deres nationale PC-program. Disse forsøg var designet til korrekt at klassificere effektiviteten af ​​en enkelt oral dosis BZ-lægemidler mod STH-infektioner i SAC i 'normal', 'tvivlsom' og 'reduceret'. Undersøgelsen vil fokusere på SAC (alder 5-14), da de er den største målgruppe af PC-programmer mod STH, og de repræsenterer normalt gruppen med den højeste infektionsintensitet for A. lumbricoides og T. trichiura. Ved baseline vil SAC blive bedt om at give en frisk afføringsprøve. Alle børn, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive tilmeldt undersøgelsen. De vil blive behandlet med en enkelt oral dosis BZ-lægemiddel under opsyn. Valget af BZ-lægemiddel vil afhænge af det lægemiddel, der anvendes i STH-programmet. Det lægemiddel, der bruges i undersøgelsen, vil blive leveret af det nationale PC-program.

Alle indsamlede afføringsprøver ved baseline vil blive behandlet for at bestemme antallet af fækale æg (FEC'er; udtrykt i æg pr. gram afføring (EPG)) for hver STH ved hjælp af en duplikat Kato-Katz tyk udstrygning. Positive baseline prøver vil blive bevaret til yderligere molekylær analyse. Fjorten til 21 dage efter lægemiddeladministration vil en anden afføringsprøve blive indsamlet fra alle de børn, der udskilte æg af enhver STH ved baseline. Disse afføringsprøver vil igen blive undersøgt med en duplikat Kato-Katz tyk udstrygning. Alle opfølgende prøver vil blive bevaret til yderligere molekylær analyse.