Мониторинг эффективности лекарственных средств и резистентности к антигельминтам в программах борьбы с передаваемыми через почву гельминтами (StarwormsWP2)

Гельминты, передающиеся через почву (STH), включают Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura и два вида анкилостомы, а именно Necator americanus и Ancylostoma duodenale. На них приходится самое тяжелое бремя среди всех забытых тропических болезней (ЗТБ). Недавние глобальные оценки показывают, что в 2010 г. более 1,4 миллиарда человек были инфицированы по крайней мере одним из четырех видов ППГ, в результате чего глобальное бремя составило примерно 3,3 миллиона лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY). Для контроля заболеваемости, вызванной ППГ, основной стратегией является профилактическая химиотерапия (ПК). Это влечет за собой периодическое введение однократной пероральной дозы альбендазола (ALB; 400 мг) или мебендазола (MEB; 500 мг) группам риска (т. е. детям дошкольного возраста (preSAC), детям школьного возраста (SAC) и женщины репродуктивного возраста) (ВОЗ, 2017). Благодаря Лондонской декларации о ЗТБ глобальный охват детей программами ПК увеличился с ~ 30% в 2011 г. до 63,6% в 2016 г., с целью охвата не менее 75% детей к 2020 г. Похвальной долгосрочной целью является ликвидация ППГ как проблемы общественного здравоохранения.

Такой высокий уровень лекарственного давления делает программы ПК очень уязвимыми к развитию резистентности к антигельминтным средствам (АР). Во-первых, сообщество опирается на два препарата (ALB и MEB) одного класса (бензимидазольные (BZ) препараты) и с одинаковым механизмом действия (ингибирование полимеризации микротрубочек). Следовательно, появление АР, вероятно, произойдет по мере увеличения пожертвований лекарств. Это было подтверждено в ветеринарии, где АР развился в течение десяти лет после появления каждого класса антигельминтных средств. Более того, развитие АР в отношении одного препарата BZ, скорее всего, будет сопровождаться низкой антигельминтной эффективностью другого препарата BZ. Во-вторых, препараты вводят разовыми дозами. Хотя однократная доза оправдана с практической точки зрения, она никогда не достигает 100% эффективности. Следовательно, эта практика может способствовать дальнейшему развитию АР, когда субоптимальные дозы широко применяются в течение значительного периода времени. Наконец, лишь немногие антигельминтные препараты лицензированы для лечения инфекций, вызываемых ППГ у людей. Таким образом, если АР против препаратов BZ в конечном итоге появится и распространится, контроль ППГ на основе ПК будет еще более ограниченным, чем в настоящее время, с несколькими приемлемыми альтернативными вариантами. Таким образом, это подтверждает настоятельную необходимость повышения доступности антигельминтных препаратов различных классов антигельминтных средств и тщательно разработанных систем наблюдения, позволяющих выявлять любые изменения эффективности антигельминтных препаратов, возникающие в результате развития АР у этих гельминтов.

В настоящее время отсутствует какая-либо глобальная система эпиднадзора для мониторинга как эффективности лекарств, так и возникновения АР, и, как следствие, остается неясным, до какой степени могла снизиться эффективность лекарств и присутствует ли уже АР. Одной из основных причин отсутствия систем мониторинга является отсутствие структуры, которая направляет и поддерживает лиц, принимающих решения в области здравоохранения, при планировании, проведении и составлении отчетов об исследованиях. Разработка такой структуры не является простой задачей. Кроме того, программы ПК обычно работают в условиях ограниченных ресурсов, и поэтому крайне важно, чтобы лица, принимающие решения в области здравоохранения, имели некоторую гибкость для минимизации как финансовых, так и технических ресурсов, обеспечивая при этом надежную оценку эффективности лекарств и распространения АР.

В заключение можно сказать, что дополненная реальность представляет собой реальную угрозу для компьютерных программ, нацеленных на ППГ человека. Для создания системы эпиднадзора и, следовательно, для дальнейшего обеспечения эффективности назначаемых лекарств необходимы диагностические методы, которые эффективно устраняют серьезные препятствия, связанные с проведением, анализом и составлением отчетов об исследованиях эффективности лекарств в условиях ограниченных ресурсов, а также проверенный молекулярный маркер для обнаружить появление АР на ранней стадии. Впоследствии следует создать систему эпиднадзора для оценки глобальных закономерностей эффективности лекарств и АР. Наконец, должны быть доступны инструменты для планирования рутинного мониторинга АР и отслеживания глобальных изменений в эффективности лекарств и распространения АР с течением времени.

Общая цель этого исследования — пилотировать систему эпиднадзора для оценки эффективности антигельминтных препаратов и появления АР в 11 странах, где охват ПК был высоким в течение длительного периода времени. Конкретные цели заключаются в следующем:

1. Оценить распространенность умеренных/тяжелых инфекций различных ППГ.
2. Оценить лекарственную эффективность однократной дозы препаратов BZ против инфекций, вызываемых ППГ, в этих странах.
3. Оценить частоту SNP β-тубулина, связанную с резистентностью к BZ
4. Измерьте затраты, связанные с мониторингом эффективности лекарств и АР в национальных программах ПК по геогельминтозам.
5. Расширить репозиторий Starworms полевых образцов STH

Серия испытаний эффективности лекарств будет проведена в 9 эндемичных по ППГ странах (Лаосская Народно-Демократическая Республика, Бангладеш, Вьетнам, Камбоджа, Сенегал, Гана, Руанда, Гаити) в рамках их национальной программы ПК. Эти испытания были разработаны для правильной классификации эффективности однократной пероральной дозы препаратов BZ против инфекций, вызываемых ППГ в SAC, на «нормальную», «сомнительную» и «сниженную». Исследование будет сосредоточено на SAC (возраст 5–14 лет), поскольку они являются основной целевой группой программ ПК против геогельминтозов и обычно представляют группу с наибольшей интенсивностью инфекции A. lumbricoides и T. trichiura. На исходном уровне SAC попросят предоставить свежий образец стула. Все дети, соответствующие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, будут включены в исследование. Им будет назначена однократная пероральная доза препарата BZ под наблюдением. Выбор препарата BZ будет зависеть от препарата, используемого в программе ППГ. Препарат, используемый в исследовании, будет предоставлен национальной программой PC.

Все образцы стула, собранные на исходном уровне, будут обработаны для определения количества фекальных яиц (FEC; выражено в яйцах на грамм стула (EPG)) для каждого ППГ с использованием дублированного толстого мазка Като-Каца. Положительные исходные образцы будут сохранены для дальнейшего молекулярного анализа. Через 14–21 день после введения препарата у всех детей, у которых исходно выделялись яйца любого СТГ, будет взята вторая проба стула. Эти образцы стула будут снова исследованы с помощью дубликата толстого мазка Като-Каца. Все последующие образцы будут сохранены для дальнейшего молекулярного анализа.