Monitoramento da Eficácia de Medicamentos e Resistência Anti-helmíntica em Programas de Helmintos Transmitidos pelo Solo (StarwormsWP2)

Os helmintos transmitidos pelo solo (STHs) incluem Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura e duas espécies de ancilostomídeos, Necator americanus e Ancylostoma duodenale. Elas são responsáveis ​​pela maior carga entre todas as doenças tropicais negligenciadas (DTNs). Estimativas globais recentes indicam que em 2010 mais de 1,4 bilhão de pessoas foram infectadas com pelo menos uma das quatro espécies de STH, resultando em uma carga global de aproximadamente 3,3 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs). Para controlar a morbidade causada pelos HTS, a quimioterapia preventiva (CP) é a principal estratégia. Isso envolve a administração periódica de uma dose oral única de albendazol (ALB; 400 mg) ou mebendazol (MEB; 500 mg) a populações de risco (isto é, crianças em idade pré-escolar (preSAC), crianças em idade escolar (SAC) e mulheres em idade reprodutiva) (OMS, 2017). Acelerada pela Declaração de Londres sobre DTNs, a cobertura global de crianças em programas de CP aumentou de aproximadamente 30% em 2011 para 63,6% em 2016, com a meta de cobrir pelo menos 75% das crianças até 2020. O louvável objetivo de longo prazo é eliminar os STHs como um problema de saúde pública (

Esse alto nível de pressão medicamentosa torna os programas de CP altamente vulneráveis ​​ao desenvolvimento de resistência anti-helmíntica (RA). Primeiro, a comunidade conta com dois medicamentos (ALB e MEB) da mesma classe (medicamentos benzimidazólicos (BZ)) e com o mesmo modo de ação (inibição da polimerização dos microtúbulos). Portanto, é provável que o surgimento de RA ocorra à medida que as doações de medicamentos se expandem. Isso foi comprovado na medicina veterinária, onde a RA se desenvolveu dentro de uma década após a introdução de todas as classes de anti-helmínticos. Além disso, o desenvolvimento de AR contra um fármaco BZ provavelmente seria acompanhado pela baixa eficácia anti-helmíntica do outro fármaco BZ. Em segundo lugar, os medicamentos são administrados em doses únicas. Embora uma única dose seja operacionalmente justificável, ela nunca atinge 100% de eficácia. Consequentemente, essa prática pode selecionar ainda mais o desenvolvimento de AR quando doses subótimas são amplamente aplicadas durante um período significativo. Finalmente, apenas algumas drogas anti-helmínticas são licenciadas para o tratamento de infecções por STH em humanos. Portanto, caso AR contra drogas BZ surjam e se espalhem, o controle baseado em PC de STHs será ainda mais limitado do que atualmente, com poucas opções alternativas aceitáveis. Portanto, isso reforça a necessidade urgente de maior acessibilidade a medicamentos anti-helmínticos de diferentes classes anti-helmínticas e sistemas de vigilância cuidadosamente projetados que permitam a detecção de quaisquer alterações na eficácia dos medicamentos anti-helmínticos decorrentes da evolução da RA nesses helmintos.

Atualmente, falta qualquer sistema de vigilância global para monitorar a eficácia dos medicamentos e o surgimento de RA e, como consequência, ainda não está claro até que ponto a eficácia dos medicamentos pode ter caído e se a RA já está presente. Uma das principais razões para essa falta de sistemas de monitoramento é a ausência de uma estrutura que oriente e apoie os tomadores de decisão em saúde no planejamento, execução e relatórios de pesquisas. O desenvolvimento de tal estrutura não é simples. Além disso, os programas de CP geralmente operam em ambientes com recursos limitados e, portanto, é indispensável que os tomadores de decisão em saúde tenham alguma flexibilidade para minimizar os recursos financeiros e técnicos, garantindo uma avaliação confiável da eficácia do medicamento e disseminação da RA.

Para concluir, AR é uma ameaça real para programas de PC direcionados a STHs humanos. Para estabelecer um sistema de vigilância e, portanto, garantir ainda mais a eficácia dos medicamentos administrados, há necessidade de métodos de diagnóstico que efetivamente mitiguem obstáculos importantes de realizar, analisar e relatar pesquisas de eficácia de medicamentos em locais com poucos recursos, e um marcador molecular validado para detectar o surgimento de AR em um estágio inicial. Posteriormente, um sistema de vigilância deve ser estabelecido para avaliar os padrões globais de eficácia de medicamentos e RA. Por fim, devem ser disponibilizadas ferramentas para o planejamento do monitoramento rotineiro da RA e para o acompanhamento das mudanças globais na eficácia do medicamento e na disseminação da RA ao longo do tempo.

O objetivo geral deste estudo é pilotar um sistema de vigilância para avaliar a eficácia dos medicamentos anti-helmínticos e o surgimento de RA em 11 países onde a cobertura de CP tem sido alta por um longo período de tempo. Os objetivos específicos são:

1. Avaliar a prevalência de infecções de intensidade moderada/alta dos diferentes HTS
2. Avaliar a eficácia de uma dose única de medicamentos BZ contra infecções por STH nesses países
3. Avalie a frequência dos SNPs ß-tubulina ligados à resistência BZ
4. Medir os custos relacionados ao monitoramento da eficácia de medicamentos e AR em programas nacionais de CP para STH.
5. Expanda o repositório Starworms de amostras de campo STH

Uma série de testes de eficácia de medicamentos será realizada em 9 países endêmicos de STH (Laos PDR, Bangladesh, Vietnã, Camboja, Senegal, Gana, Ruanda, Haiti) durante seu programa nacional de CP. Esses estudos foram elaborados para classificar corretamente a eficácia de uma única dose oral de drogas BZ contra infecções por STH na SAC em 'normal', 'duvidosa' e 'reduzida'. O estudo se concentrará nos SAC (5-14 anos de idade), uma vez que são a principal população-alvo dos programas de CP contra STH e geralmente representam o grupo com maior intensidade de infecção por A. lumbricoides e T. trichiura. No início, o SAC será solicitado a fornecer uma amostra de fezes frescas. Todas as crianças que atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão incluídas no estudo. Eles serão tratados com uma única dose oral da droga BZ sob supervisão. A escolha do medicamento BZ dependerá do medicamento utilizado no programa STH. A droga utilizada no estudo será fornecida pelo programa nacional de CP.

Todas as amostras de fezes coletadas na linha de base serão processadas para determinar a contagem de ovos fecais (FECs; expressa em ovos por grama de fezes (EPG)) para cada STH usando um esfregaço espesso de Kato-Katz duplicado. As amostras de linha de base positivas serão preservadas para posterior análise molecular. Catorze a 21 dias após a administração da droga, uma segunda amostra de fezes será coletada de todas as crianças que estavam excretando ovos de qualquer STH no início do estudo. Essas amostras de fezes serão novamente examinadas por um esfregaço espesso de Kato-Katz duplicado. Todas as amostras de acompanhamento serão preservadas para posterior análise molecular.