Monitoreo de la eficacia de los medicamentos y la resistencia a los antihelmínticos en los programas de helmintos transmitidos por el suelo (StarwormsWP2)

Los helmintos transmitidos por el suelo (STH) incluyen Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura y dos especies de anquilostomas, a saber, Necator americanus y Ancylostoma duodenale. Son responsables de la mayor carga entre todas las enfermedades tropicales desatendidas (NTD). Estimaciones mundiales recientes indican que en 2010 más de 1400 millones de personas se infectaron con al menos una de las cuatro especies de STH, lo que resultó en una carga mundial de aproximadamente 3,3 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD). Para el control de la morbilidad por HTS, la quimioterapia preventiva (CP) es la principal estrategia. Esto implica la administración periódica de una dosis oral única de albendazol (ALB; 400 mg) o mebendazol (MEB; 500 mg) a poblaciones en riesgo (es decir, niños en edad preescolar (preSAC), niños en edad escolar (SAC) y mujeres en edad reproductiva) (OMS, 2017). Acelerada por la Declaración de Londres sobre las ETD, la cobertura mundial de niños en programas de CP ha aumentado de ~30 % en 2011 a 63,6 % en 2016, con el objetivo de cubrir al menos el 75 % de los niños para 2020. El loable objetivo a largo plazo es eliminar las geohelmintiasis como problema de salud pública (

Este alto nivel de presión por medicamentos hace que los programas de CP sean muy vulnerables al desarrollo de resistencia antihelmíntica (RA). En primer lugar, la comunidad confía en dos fármacos (ALB y MEB) de la misma clase (fármacos de bencimidazol (BZ)) y con el mismo modo de acción (la inhibición de la polimerización de los microtúbulos). Por lo tanto, es probable que ocurra la aparición de AR a medida que se expanden las donaciones de medicamentos. Esto se ha corroborado en medicina veterinaria, donde AR se ha desarrollado dentro de una década de la introducción de cada clase de antihelmínticos. Además, el desarrollo de AR contra un fármaco BZ muy probablemente estaría acompañado por una eficacia antihelmíntica deficiente del otro fármaco BZ. En segundo lugar, los fármacos se administran en dosis únicas. Aunque una dosis única está justificada operativamente, nunca alcanza el 100% de eficacia. En consecuencia, esta práctica puede seleccionar aún más para el desarrollo de AR cuando se aplican dosis subóptimas ampliamente durante un período significativo. Finalmente, solo unos pocos medicamentos antihelmínticos están autorizados para el tratamiento de infecciones por geohelmintos en humanos. Por lo tanto, si los medicamentos AR contra BZ finalmente surgen y se propagan, el control basado en PC de las geohelmintiasis será aún más limitado que en la actualidad con pocas opciones alternativas aceptables. Por lo tanto, esto refuerza la necesidad urgente de una mayor accesibilidad a los medicamentos antihelmínticos de diferentes clases de antihelmínticos y sistemas de vigilancia cuidadosamente diseñados que permitan la detección de cualquier cambio en la eficacia de los medicamentos antihelmínticos que surja a través de la evolución de AR en estos helmintos.

Actualmente, se carece de un sistema de vigilancia global para controlar tanto la eficacia de los medicamentos como la aparición de RA y, como consecuencia, no está claro en qué medida puede haber disminuido la eficacia de los medicamentos y si la RA ya está presente. Una de las principales razones de esta falta de sistemas de seguimiento es la ausencia de un marco que oriente y apoye a los responsables de la toma de decisiones sanitarias en la planificación, realización y notificación de encuestas. El desarrollo de dicho marco no es sencillo. Además, los programas de CP normalmente funcionan en entornos con recursos limitados y, por lo tanto, es indispensable que los responsables de la toma de decisiones en el cuidado de la salud tengan cierta flexibilidad para minimizar los recursos financieros y técnicos, al tiempo que aseguran una evaluación confiable de la eficacia del fármaco y la propagación de la RA.

Para concluir, AR es una amenaza real para los programas de PC dirigidos a STH humanos. Para establecer un sistema de vigilancia y, por lo tanto, garantizar aún más la eficacia de los medicamentos administrados, se necesitan métodos de diagnóstico que mitiguen de manera efectiva los obstáculos importantes para realizar, analizar e informar encuestas de eficacia de medicamentos en entornos de escasos recursos, y un marcador molecular validado para detectar la aparición de AR en una etapa temprana. Posteriormente, se debe establecer un sistema de vigilancia para evaluar los patrones globales de eficacia de los medicamentos y AR. Finalmente, se deben poner a disposición herramientas para planificar el monitoreo rutinario de la RA y para hacer un seguimiento de los cambios globales en la eficacia de los medicamentos y la propagación de la RA a lo largo del tiempo.

El objetivo general de este estudio es poner a prueba un sistema de vigilancia para evaluar la eficacia de los medicamentos antihelmínticos y la aparición de AR en 11 países donde la cobertura de CP ha sido alta durante un largo período de tiempo. Los objetivos específicos son:

1. Evaluar la prevalencia de infecciones de intensidad moderada/alta de las diferentes HTS
2. Evaluar la eficacia farmacológica de una dosis única de fármacos BZ contra las infecciones por geohelmintos en estos países
3. Evaluar la frecuencia de los SNP de ß-tubulina vinculados a la resistencia a BZ
4. Medir los costes relacionados con la monitorización de la eficacia de los medicamentos y la RA en los programas nacionales de CP para HTS.
5. Ampliar el depósito de muestras de campo de STH de Starworms

Se realizará una serie de ensayos de eficacia de fármacos en 9 países endémicos para STH (Laos PDR, Bangladesh, Vietnam, Camboya, Senegal, Ghana, Ruanda, Haití) durante su programa nacional de CP. Estos ensayos se diseñaron para clasificar correctamente la eficacia de una dosis oral única de fármacos BZ contra las infecciones por geohelmintos en SAC en "normal", "dudoso" y "reducido". El estudio se centrará en SAC (de 5 a 14 años), ya que son la principal población objetivo de los programas de CP contra la HTS y, por lo general, representan el grupo con mayor intensidad de infección por A. lumbricoides y T. trichiura. Al inicio del estudio, se le pedirá a SAC que proporcione una muestra de heces frescas. Todos los niños que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión serán inscritos en el estudio. Serán tratados con una sola dosis oral de fármaco BZ bajo supervisión. La elección del fármaco BZ dependerá del fármaco utilizado en el programa STH. El fármaco utilizado en el estudio será proporcionado por el programa nacional de CP.

Todas las muestras de heces recolectadas al inicio se procesarán para determinar los recuentos de huevos fecales (FEC, expresados ​​en huevos por gramo de heces (EPG)) para cada STH utilizando un frotis grueso duplicado de Kato-Katz. Las muestras de referencia positivas se conservarán para análisis moleculares posteriores. De catorce a 21 días después de la administración del medicamento, se recolectará una segunda muestra de heces de todos los niños que excretaban huevos de cualquier STH al inicio del estudio. Estas muestras de heces se volverán a examinar mediante un frotis grueso duplicado de Kato-Katz. Todas las muestras de seguimiento se conservarán para su posterior análisis molecular.