Monitoraggio dell'efficacia dei farmaci e della resistenza antielmintica nei programmi per l'elminto trasmesso dal suolo (StarwormsWP2)

Gli elminti trasmessi dal suolo (STH) includono Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura e due specie di anchilostomi, vale a dire Necator americanus e Ancylostoma duodenale. Sono responsabili del carico più elevato tra tutte le malattie tropicali trascurate (NTD). Recenti stime globali indicano che nel 2010 più di 1,4 miliardi di persone sono state infettate da almeno una delle quattro specie STH, con un carico globale di circa 3,3 milioni di anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY). Per controllare la morbilità causata da STH, la chemioterapia preventiva (PC) è la strategia principale. Ciò comporta la somministrazione periodica di una singola dose orale di albendazolo (ALB; 400 mg) o mebendazolo (MEB; 500 mg) a popolazioni a rischio (ad es. Bambini in età prescolare (preSAC), bambini in età scolare (SAC) e donne in età riproduttiva) (WHO, 2017). Accelerata dalla Dichiarazione di Londra sui NTD, la copertura globale dei bambini nei programmi PC è aumentata da circa il 30% nel 2011 al 63,6% nel 2016, con l'obiettivo di coprire almeno il 75% dei bambini entro il 2020. Il lodevole obiettivo a lungo termine è eliminare gli STH come problema di salute pubblica (

Questo alto livello di pressione sui farmaci rende i programmi PC altamente vulnerabili allo sviluppo della resistenza antielmintica (AR). In primo luogo, la comunità fa affidamento su due farmaci (ALB e MEB) della stessa classe (farmaci a base di benzimidazolo (BZ)) e con la stessa modalità di azione (l'inibizione della polimerizzazione dei microtubuli). Quindi è probabile che l'emergere di AR si verifichi man mano che le donazioni di farmaci si espandono. Ciò è stato confermato in medicina veterinaria, dove l'AR si è sviluppata entro un decennio dall'introduzione di ogni classe antielmintica. Inoltre, lo sviluppo di AR contro un farmaco BZ sarebbe molto probabilmente accompagnato da una scarsa efficacia del farmaco antielmintico dell'altro farmaco BZ. In secondo luogo, i farmaci vengono somministrati in dosi singole. Sebbene una singola dose sia operativamente giustificata, non raggiunge mai il 100% di efficacia. Di conseguenza, questa pratica può ulteriormente selezionare per lo sviluppo di AR quando le dosi subottimali sono ampiamente applicate per un periodo significativo. Infine, solo pochi farmaci antielmintici sono autorizzati per il trattamento delle infezioni da STH negli esseri umani. Pertanto, se l'AR contro i farmaci BZ alla fine dovesse emergere e diffondersi, il controllo degli STH basato su PC sarà ancora più limitato rispetto a quello attuale con poche opzioni alternative accettabili. Quindi, ciò rafforza l'urgente necessità di una maggiore accessibilità dei farmaci antielmintici di diverse classi antielmintiche e di sistemi di sorveglianza accuratamente progettati che consentano il rilevamento di eventuali cambiamenti nell'efficacia dei farmaci antielmintici derivanti dall'evoluzione dell'AR in questi elminti.

Attualmente, manca qualsiasi sistema di sorveglianza globale per monitorare sia l'efficacia dei farmaci che l'insorgenza di AR, e di conseguenza non è chiaro fino a che punto l'efficacia dei farmaci possa essere diminuita e se l'AR sia già presente. Uno dei motivi principali di questa mancanza di sistemi di monitoraggio è l'assenza di un quadro che guidi e supporti i decisori sanitari nella pianificazione, esecuzione e rendicontazione delle indagini. Lo sviluppo di un tale quadro non è semplice. Inoltre, i programmi per PC operano tipicamente in contesti con risorse limitate, e quindi è indispensabile che i decisori sanitari abbiano una certa flessibilità per ridurre al minimo le risorse finanziarie e tecniche, assicurando al contempo una valutazione affidabile dell'efficacia del farmaco e della diffusione dell'AR.

Per concludere, l'AR è una vera minaccia per i programmi per PC che prendono di mira gli STH umani. Per istituire un sistema di sorveglianza, e quindi garantire ulteriormente l'efficacia dei farmaci somministrati, sono necessari metodi diagnostici che mitighino efficacemente importanti ostacoli all'esecuzione, all'analisi e alla segnalazione di indagini sull'efficacia dei farmaci in contesti con scarse risorse e un marcatore molecolare convalidato per rilevare l'emergenza di AR in una fase precoce. Successivamente, dovrebbe essere istituito un sistema di sorveglianza per valutare i modelli globali di efficacia dei farmaci e AR. Infine, dovrebbero essere messi a disposizione strumenti per pianificare il monitoraggio di routine dell'AR e per seguire i cambiamenti globali nell'efficacia dei farmaci e nella diffusione dell'AR nel tempo.

Lo scopo generale di questo studio è pilotare un sistema di sorveglianza per valutare l'efficacia dei farmaci antielmintici e l'emergere di AR in 11 paesi dove la copertura del PC è stata elevata per un lungo periodo di tempo. Gli obiettivi specifici sono:

1. Valutare la prevalenza di infezioni di intensità moderata/forte dei diversi STH
2. Valutare l'efficacia farmacologica di una singola dose di farmaci BZ contro le infezioni da STH in questi paesi
3. Valutare la frequenza degli SNP ß-tubulina legati alla resistenza BZ
4. Misurare i costi relativi al monitoraggio dell'efficacia dei farmaci e dell'AR nei programmi PC nazionali per STH.
5. Espandi il repository Starworms di campioni di campo STH

Una serie di studi sull'efficacia dei farmaci sarà eseguita in 9 paesi endemici STH (Lao PDR, Bangladesh, Vietnam, Cambogia, Senegal, Ghana, Rwanda, Haiti) durante il loro programma nazionale di PC. Questi studi sono stati progettati per classificare correttamente l'efficacia di una singola dose orale di farmaci BZ contro le infezioni da STH nella SAC in "normale", "dubbia" e "ridotta". Lo studio si concentrerà sui SAC (età 5-14) poiché sono la principale popolazione target dei programmi PC contro STH e rappresentano solitamente il gruppo con la più alta intensità di infezione per A. lumbricoides e T. trichiura. Al basale, al SAC verrà chiesto di fornire un campione di feci fresche. Tutti i bambini che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione saranno arruolati nello studio. Saranno trattati con una singola dose orale di farmaco BZ sotto supervisione. La scelta del farmaco BZ dipenderà dal farmaco utilizzato nel programma STH. Il farmaco utilizzato nello studio sarà fornito dal programma PC nazionale.

Tutti i campioni di feci raccolti al basale verranno elaborati per determinare il conteggio delle uova fecali (FEC; espresso in uova per grammo di feci (EPG)) per ogni STH utilizzando uno striscio spesso Kato-Katz duplicato. I campioni positivi al basale saranno conservati per ulteriori analisi molecolari. Da quattordici a 21 giorni dopo la somministrazione del farmaco, verrà raccolto un secondo campione di feci da tutti i bambini che espellevano uova di qualsiasi STH al basale. Questi campioni di feci saranno nuovamente esaminati da uno striscio spesso Kato-Katz duplicato. Tutti i campioni di follow-up saranno conservati per ulteriori analisi molecolari.