Monitoring van de werkzaamheid van geneesmiddelen en resistentie tegen anthelminthica in door de bodem overgedragen wormprogramma's (StarwormsWP2)

Door de bodem overgedragen wormen (STH's) omvatten Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura en twee soorten haakwormen, namelijk Necator americanus en Ancylostoma duodenale. Ze zijn verantwoordelijk voor de hoogste last onder alle verwaarloosde tropische ziekten (NTD's). Recente wereldwijde schattingen geven aan dat in 2010 meer dan 1,4 miljard mensen besmet waren met ten minste één van de vier STH-soorten, wat resulteerde in een wereldwijde last van ongeveer 3,3 miljoen voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren (DALY's). Om de morbiditeit veroorzaakt door STH's te beheersen, is preventieve chemotherapie (PC) de belangrijkste strategie. Dit omvat de periodieke toediening van een enkelvoudige orale dosis albendazol (ALB; 400 mg) of mebendazol (MEB; 500 mg) aan risicopopulaties (d.w.z. voorschoolse leeftijd (preSAC), schoolgaande kinderen (SAC) en vrouwen in de vruchtbare leeftijd) (WHO, 2017). Versneld door de London Declaration on NTD's, is de wereldwijde dekking van kinderen in pc-programma's toegenomen van ~ 30% in 2011 tot 63,6% in 2016, met als doel om in 2020 ten minste 75% van de kinderen te dekken. Het prijzenswaardige langetermijndoel is om STH's als een probleem voor de volksgezondheid uit te bannen (

Deze hoge medicijndruk maakt pc-programma's zeer kwetsbaar voor de ontwikkeling van anthelmintische resistentie (AR). Ten eerste vertrouwt de gemeenschap op twee geneesmiddelen (ALB en MEB) van dezelfde klasse (benzimidazool (BZ) geneesmiddelen) en met hetzelfde werkingsmechanisme (de remming van de polymerisatie van microtubuli). Vandaar dat de opkomst van AR waarschijnlijk zal plaatsvinden naarmate de donaties van medicijnen toenemen. Dit is onderbouwd in de diergeneeskunde, waar AR zich heeft ontwikkeld binnen een decennium na de introductie van elke anthelmintische klasse. Bovendien zou de ontwikkeling van AR tegen het ene BZ-medicijn hoogstwaarschijnlijk gepaard gaan met een slechte werkzaamheid van het anthelmintische medicijn van het andere BZ-medicijn. Ten tweede worden medicijnen in enkele doses toegediend. Hoewel een enkele dosis operationeel verantwoord is, bereikt deze nooit 100% werkzaamheid. Bijgevolg kan deze praktijk verder selecteren voor de ontwikkeling van AR wanneer suboptimale doses gedurende een aanzienlijke periode op grote schaal worden toegepast. Ten slotte zijn er slechts weinig anthelmintica goedgekeurd voor de behandeling van STH-infecties bij mensen. Mocht AR tegen BZ-medicijnen uiteindelijk opduiken en zich verspreiden, dan zal pc-gebaseerde controle van STH's zelfs nog beperkter zijn dan nu het geval is, met weinig acceptabele alternatieve opties. Daarom versterkt dit de dringende noodzaak van een betere toegankelijkheid van anthelmintische geneesmiddelen van verschillende anthelmintische klassen en grondig ontworpen bewakingssystemen die detectie mogelijk maken van eventuele veranderingen in de werkzaamheid van anthelmintische geneesmiddelen die ontstaan ​​door de evolutie van AR in deze wormen.

Momenteel ontbreekt er een wereldwijd surveillancesysteem om zowel de werkzaamheid van geneesmiddelen als de opkomst van AR te monitoren, en als gevolg daarvan blijft het onduidelijk in hoeverre de werkzaamheid van geneesmiddelen mogelijk is afgenomen en of AR al aanwezig is. Een van de belangrijkste redenen voor dit gebrek aan monitoringsystemen is het ontbreken van een raamwerk dat besluitvormers in de gezondheidszorg begeleidt en ondersteunt bij het plannen, uitvoeren en rapporteren van enquêtes. Het ontwikkelen van een dergelijk raamwerk is niet eenvoudig. Bovendien werken pc-programma's meestal in omgevingen met beperkte middelen, en daarom is het onontbeerlijk dat besluitvormers in de gezondheidszorg enige flexibiliteit hebben om zowel financiële als technische middelen te minimaliseren, terwijl ze een betrouwbare beoordeling van de werkzaamheid van geneesmiddelen en de verspreiding van AR verzekeren.

Tot slot is AR een reële bedreiging voor pc-programma's die gericht zijn op menselijke STH's. Om een ​​bewakingssysteem op te zetten en zo de werkzaamheid van de toegediende medicijnen verder te waarborgen, is er behoefte aan diagnostische methoden die belangrijke obstakels bij het uitvoeren, analyseren en rapporteren van onderzoeken naar de werkzaamheid van geneesmiddelen in omgevingen met weinig middelen effectief verminderen, en een gevalideerde moleculaire marker om de opkomst van AR in een vroeg stadium detecteren. Vervolgens moet een bewakingssysteem worden opgezet om wereldwijde patronen van werkzaamheid van geneesmiddelen en AR te beoordelen. Ten slotte moeten er hulpmiddelen beschikbaar komen voor het plannen van routinematige AR-monitoring en voor het opvolgen van de wereldwijde veranderingen in de werkzaamheid van geneesmiddelen en de verspreiding van AR in de loop van de tijd.

Het algemene doel van deze studie is om een ​​surveillancesysteem te testen om de werkzaamheid van anthelmintica en de opkomst van AR te beoordelen in 11 landen waar pc-dekking gedurende een lange periode hoog is geweest. De specifieke doelstellingen zijn:

1. Beoordeel de prevalentie van infecties met matige/zware intensiteit van de verschillende STH
2. Beoordeel de werkzaamheid van een enkele dosis BZ-geneesmiddelen tegen STH-infecties in deze landen
3. Beoordeel de frequentie van de ß-tubuline-SNP's gekoppeld aan BZ-resistentie
4. Meet de kosten die verband houden met het monitoren van de werkzaamheid van geneesmiddelen en AR in nationale pc-programma's voor STH.
5. Vouw de Starworms-repository van STH-veldmonsters uit

Een reeks onderzoeken naar de werkzaamheid van geneesmiddelen zal worden uitgevoerd in 9 STH-endemische landen (Lao PDR, Bangladesh, Vietnam, Cambodja, Senegal, Ghana, Rwanda, Haïti) tijdens hun nationale pc-programma. Deze onderzoeken waren opgezet om de werkzaamheid van een enkele orale dosis BZ-geneesmiddelen tegen STH-infecties bij SAC correct te classificeren in 'normaal', 'twijfelachtig' en 'verminderd'. De studie zal zich richten op SAC (leeftijd 5-14), aangezien zij de belangrijkste doelgroep zijn van pc-programma's tegen STH, en zij vertegenwoordigen gewoonlijk de groep met de hoogste infectie-intensiteit voor A. lumbricoides en T. trichiura. Bij baseline wordt SAC gevraagd om een ​​vers ontlastingsmonster te verstrekken. Alle kinderen die aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria voldoen, worden in het onderzoek opgenomen. Zij worden onder toezicht behandeld met een eenmalige orale dosis BZ-medicijn. De keuze voor het BZ-middel hangt af van het middel dat in het STH-programma wordt gebruikt. Het medicijn dat in het onderzoek wordt gebruikt, wordt geleverd door het nationale pc-programma.

Alle verzamelde ontlastingsmonsters bij baseline zullen worden verwerkt om het aantal fecale eieren (FEC's; uitgedrukt in eieren per gram ontlasting (EPG)) voor elke STH te bepalen met behulp van een Kato-Katz dik uitstrijkje in duplicaat. Positieve basislijnmonsters worden bewaard voor verdere moleculaire analyse. Veertien tot 21 dagen na de toediening van het geneesmiddel zal een tweede ontlastingsmonster worden verzameld van alle kinderen die bij baseline eicellen van een STH uitscheiden. Deze ontlastingsmonsters zullen opnieuw worden onderzocht door middel van een dik Kato-Katz-uitstrijkje in duplicaat. Alle vervolgmonsters worden bewaard voor verdere moleculaire analyse.