Überwachung der Arzneimittelwirksamkeit und der Anthelminthika-Resistenz in bodenübertragenen Helminth-Programmen (StarwormsWP2)

Zu den durch den Boden übertragenen Helminthen (STHs) gehören Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura und zwei Hakenwurmarten, nämlich Necator americanus und Ancylostoma duodenale. Sie sind für die höchste Belastung aller vernachlässigten Tropenkrankheiten (NTDs) verantwortlich. Jüngste globale Schätzungen zeigen, dass im Jahr 2010 mehr als 1,4 Milliarden Menschen mit mindestens einer der vier STH-Arten infiziert waren, was zu einer globalen Belastung von etwa 3,3 Millionen behinderungsbereinigten Lebensjahren (DALYs) führte. Um die durch STH verursachte Morbidität zu kontrollieren, ist die präventive Chemotherapie (PC) die Hauptstrategie. Dies beinhaltet die regelmäßige Verabreichung einer oralen Einzeldosis Albendazol (ALB; 400 mg) oder Mebendazol (MEB; 500 mg) an Risikogruppen (d. h. Kinder im Vorschulalter (preSAC), Kinder im Schulalter (SAC) und Frauen im gebärfähigen Alter) (WHO, 2017). Beschleunigt durch die Londoner Erklärung zu NTDs ist die weltweite Abdeckung von Kindern in PC-Programmen von ~30 % im Jahr 2011 auf 63,6 % im Jahr 2016 gestiegen, mit dem Ziel, bis 2020 mindestens 75 % der Kinder abzudecken. Das lobenswerte langfristige Ziel ist es, STHs als Problem der öffentlichen Gesundheit zu eliminieren (

Dieser hohe Arzneimitteldruck macht PC-Programme sehr anfällig für die Entwicklung einer Anthelminthika-Resistenz (AR). Erstens verlässt sich die Gemeinschaft auf zwei Medikamente (ALB und MEB) derselben Klasse (Benzimidazol (BZ)-Medikamente) und mit derselben Wirkungsweise (Hemmung der Polymerisation von Mikrotubuli). Daher ist es wahrscheinlich, dass AR mit zunehmenden Medikamentenspenden auftaucht. Dies wurde in der Veterinärmedizin bestätigt, wo sich AR innerhalb eines Jahrzehnts nach der Einführung jeder Klasse von Anthelminthika entwickelt hat. Darüber hinaus würde die Entwicklung von AR gegen ein BZ-Medikament höchstwahrscheinlich von einer schlechten anthelminthischen Arzneimittelwirksamkeit des anderen BZ-Medikaments begleitet werden. Zweitens werden Medikamente in Einzeldosen verabreicht. Obwohl eine Einzeldosis operativ gerechtfertigt ist, erreicht sie niemals eine 100%ige Wirksamkeit. Folglich kann diese Praxis weiter für die Entwicklung von AR auswählen, wenn suboptimale Dosen über einen signifikanten Zeitraum weit verbreitet angewendet werden. Schließlich sind nur wenige Anthelminthika für die Behandlung von STH-Infektionen beim Menschen zugelassen. Sollte also AR gegen BZ-Medikamente schließlich auftauchen und sich verbreiten, wird die PC-basierte Kontrolle von STHs noch eingeschränkter sein als derzeit mit wenigen akzeptablen Alternativoptionen. Daher bekräftigt dies die dringende Notwendigkeit einer verbesserten Zugänglichkeit von Anthelminthika verschiedener Anthelminthika-Klassen und sorgfältig konzipierter Überwachungssysteme, die den Nachweis von Änderungen der Anthelminthika-Wirksamkeit ermöglichen, die durch die Entwicklung von AR bei diesen Helminthen entstehen.

Derzeit fehlt ein globales Überwachungssystem, um sowohl die Wirksamkeit von Arzneimitteln als auch das Auftreten von AR zu überwachen, und folglich bleibt unklar, inwieweit die Wirksamkeit von Arzneimitteln möglicherweise nachgelassen hat und ob AR bereits vorhanden ist. Einer der Hauptgründe für diesen Mangel an Überwachungssystemen ist das Fehlen eines Rahmens, der Entscheidungsträger im Gesundheitswesen bei der Planung, Durchführung und Berichterstattung von Umfragen anleitet und unterstützt. Die Entwicklung eines solchen Frameworks ist nicht einfach. Darüber hinaus arbeiten PC-Programme in der Regel in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen, und daher ist es unerlässlich, dass Entscheidungsträger im Gesundheitswesen eine gewisse Nachgiebigkeit haben, um sowohl finanzielle als auch technische Ressourcen zu minimieren und gleichzeitig eine zuverlässige Bewertung der Arzneimittelwirksamkeit und Verbreitung von AR zu gewährleisten.

Zusammenfassend ist AR eine echte Bedrohung für PC-Programme, die auf menschliche STHs abzielen. Um ein Überwachungssystem zu etablieren und damit die Wirksamkeit der verabreichten Arzneimittel weiter sicherzustellen, besteht ein Bedarf an diagnostischen Verfahren, die wichtige Hindernisse bei der Durchführung, Analyse und Berichterstattung von Erhebungen zur Arzneimittelwirksamkeit in ressourcenarmen Umgebungen wirksam mindern, sowie an einem validierten molekularen Marker das Auftreten von AR frühzeitig erkennen. Anschließend sollte ein Überwachungssystem eingerichtet werden, um globale Muster der Arzneimittelwirksamkeit und AR zu bewerten. Schließlich sollten Werkzeuge zur Planung der routinemäßigen AR-Überwachung und zur Nachverfolgung der globalen Veränderungen der Arzneimittelwirksamkeit und der Ausbreitung von AR im Laufe der Zeit zur Verfügung gestellt werden.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Erprobung eines Überwachungssystems zur Bewertung der Wirksamkeit von Anthelminthika und des Auftretens von AR in 11 Ländern, in denen die PC-Abdeckung über einen langen Zeitraum hoch war. Die konkreten Ziele sind:

1. Bewerten Sie die Prävalenz von Infektionen mittlerer/schwerer Intensität der verschiedenen STH
2. Bewerten Sie die Arzneimittelwirksamkeit einer Einzeldosis von BZ-Medikamenten gegen STH-Infektionen in diesen Ländern
3. Bewerten Sie die Häufigkeit der mit BZ-Resistenz verbundenen ß-Tubulin-SNPs
4. Messen Sie die Kosten im Zusammenhang mit der Überwachung der Arzneimittelwirksamkeit und AR in nationalen PC-Programmen für STH.
5. Erweitern Sie das Starworms-Repository mit STH-Feldproben

Eine Reihe von Arzneimittelwirksamkeitsstudien wird in 9 STH-endemischen Ländern (DVR Laos, Bangladesch, Vietnam, Kambodscha, Senegal, Ghana, Ruanda, Haiti) während ihres nationalen PC-Programms durchgeführt. Diese Studien wurden entwickelt, um die Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von BZ-Medikamenten gegen STH-Infektionen bei SAC korrekt in „normal“, „zweifelhaft“ und „reduziert“ einzustufen. Die Studie wird sich auf SAC (Alter 5-14) konzentrieren, da sie die Hauptzielpopulation von PC-Programmen gegen STH sind und sie normalerweise die Gruppe mit der höchsten Infektionsintensität für A. lumbricoides und T. trichiura darstellen. Zu Studienbeginn wird SAC gebeten, eine frische Stuhlprobe abzugeben. Alle Kinder, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Sie werden unter Aufsicht mit einer oralen Einzeldosis des BZ-Medikaments behandelt. Die Wahl des BZ-Medikaments hängt von dem im STH-Programm verwendeten Medikament ab. Das in der Studie verwendete Medikament wird vom nationalen PC-Programm bereitgestellt.

Alle zu Studienbeginn gesammelten Stuhlproben werden verarbeitet, um die fäkalen Eizahlen (FECs; ausgedrückt in Eiern pro Gramm Stuhl (EPG)) für jeden STH unter Verwendung eines doppelten dicken Kato-Katz-Abstrichs zu bestimmen. Positive Ausgangsproben werden für weitere molekulare Analysen aufbewahrt. Vierzehn bis 21 Tage nach der Arzneimittelverabreichung wird eine zweite Stuhlprobe von allen Kindern entnommen, die zu Studienbeginn Eier von STH ausgeschieden haben. Diese Stuhlproben werden erneut durch einen doppelten dicken Kato-Katz-Abstrich untersucht. Alle Folgeproben werden für weitere molekulare Analysen aufbewahrt.