Overvåking av medikamenteffektivitet og anthelmintikaresistens i jordoverførte helminthprogrammer (StarwormsWP2)

Jordoverførte helminths (STH) inkluderer Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura og to hakeorm-arter, nemlig Necator americanus og Ancylostoma duodenale. De er ansvarlige for den høyeste byrden blant alle forsømte tropiske sykdommer (NTD). Nyere globale estimater indikerer at i 2010 ble mer enn 1,4 milliarder mennesker infisert med minst én av de fire STH-artene, noe som resulterte i en global byrde på omtrent 3,3 millioner funksjonshemmede-justerte leveår (DALY). For å kontrollere sykelighet forårsaket av STH, er forebyggende kjemoterapi (PC) hovedstrategien. Dette innebærer periodisk administrering av en enkelt oral dose albendazol (ALB; 400 mg) eller mebendazol (MEB; 500 mg) til risikopopulasjoner (dvs. førskolealder (preSAC), barn i skolealder (SAC) og kvinner i reproduktiv alder) (WHO, 2017). Fremskyndet av London-erklæringen om NTD, har den globale dekningen av barn i PC-programmer økt fra ~30 % i 2011 til 63,6 % i 2016, med målet om å dekke minst 75 % av barna innen 2020. Det prisverdige langsiktige målet er å eliminere STH som et folkehelseproblem (

Dette høye nivået av medikamentpress gjør PC-programmer svært sårbare for utvikling av anthelmintisk resistens (AR). For det første er samfunnet avhengig av to legemidler (ALB og MEB) av samme klasse (benzimidazol (BZ) legemidler), og med samme virkemåte (hemming av polymerisasjonen av mikrotubuli). Det er derfor sannsynlig at fremveksten av AR vil oppstå når stoffdonasjoner utvides. Dette har blitt underbygget i veterinærmedisin, hvor AR har utviklet seg innen et tiår etter introduksjonen av hver anthelmintikaklasse. Dessuten vil utviklingen av AR mot ett BZ-legemiddel mest sannsynlig være ledsaget av dårlig anthelmintisk medikamenteffekt av det andre BZ-legemidlet. For det andre administreres legemidler i enkeltdoser. Selv om en enkelt dose er driftsmessig begrunnet, oppnår den aldri 100 % effekt. Følgelig kan denne praksisen velge ytterligere for utvikling av AR når suboptimale doser brukes mye over en betydelig periode. Til slutt er det kun få anthelmintiske medikamenter som er lisensiert for behandling av STH-infeksjoner hos mennesker. Skulle AR mot BZ-medisiner etter hvert dukke opp og spre seg, vil PC-basert kontroll av STH være enda mer begrenset enn i dag med få akseptable alternative alternativer. Derfor forsterker dette den presserende nødvendigheten for økt tilgjengelighet av anthelmintika av forskjellige anthelmintikaklasser og grundig utformede overvåkingssystemer som tillater påvisning av eventuelle endringer i anthelmintikums effekt som oppstår gjennom utviklingen av AR i disse helmintene.

For øyeblikket mangler ethvert globalt overvåkingssystem for å overvåke både legemiddeleffektivitet og fremvekst av AR, og som en konsekvens er det fortsatt uklart i hvilken grad effekten av legemidler kan ha falt og om AR allerede er til stede. En av hovedårsakene til denne mangelen på overvåkingssystemer er fraværet av et rammeverk som veileder og støtter helsevesenets beslutningstakere i planlegging, gjennomføring og rapportering av undersøkelser. Utviklingen av et slikt rammeverk er ikke enkelt. Dessuten opererer PC-programmer vanligvis i ressursbegrensede settinger, og derfor er det uunnværlig at beslutningstakere i helsevesenet har en viss ydmykhet for å minimere både økonomiske og tekniske ressurser, samtidig som de sikrer en pålitelig vurdering av legemiddeleffektiviteten og spredningen av AR.

For å konkludere, er AR en reell trussel for PC-programmer rettet mot menneskelige STH-er. For å etablere et overvåkingssystem, og dermed ytterligere sikre effektiviteten til de administrerte legemidlene, er det behov for diagnostiske metoder som effektivt reduserer viktige hindringer for å utføre, analysere og rapportere legemiddeleffektivitetsundersøkelser i ressursfattige omgivelser, og en validert molekylær markør for å oppdage fremvekst av AR på et tidlig stadium. Deretter bør det etableres et overvåkingssystem for å vurdere globale mønstre for legemiddeleffektivitet og AR. Til slutt bør verktøy for planlegging av rutinemessig AR-overvåking, og for å følge opp de globale endringene i legemiddeleffektivitet og spredning av AR over tid, gjøres tilgjengelig.

Det overordnede målet med denne studien er å pilotere et overvåkingssystem for å vurdere effekt av anthelmintiske legemidler og fremveksten av AR i 11 land der PC-dekningen har vært høy over lang tid. De spesifikke målene er å:

1. Vurder forekomsten av infeksjoner med moderat/tung intensitet av de forskjellige STH
2. Vurder medikamenteffektiviteten til en enkelt dose BZ-legemidler mot STH-infeksjoner i disse landene
3. Vurder frekvensen av ß-tubulin SNP-er knyttet til BZ-resistens
4. Mål kostnadene knyttet til overvåking av legemiddeleffekt og AR i nasjonale PC-programmer for STH.
5. Utvid Starworms-depotet med STH-feltprøver

En rekke medikamenteffektivitetsforsøk vil bli utført i 9 STH endemiske land (Lao PDR, Bangladesh, Vietnam, Kambodsja, Senegal, Ghana, Rwanda, Haiti) under deres nasjonale PC-program. Disse forsøkene ble designet for å korrekt klassifisere effekten av en enkelt oral dose av BZ-medisiner mot STH-infeksjoner i SAC i "normal", "tvilsom" og "redusert". Studien vil fokusere på SAC (alder 5-14) siden de er hovedmålgruppen for PC-programmer mot STH, og de representerer vanligvis gruppen med høyest infeksjonsintensitet for A. lumbricoides og T. trichiura. Ved baseline vil SAC bli bedt om å gi en fersk avføringsprøve. Alle barn som oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli registrert i studien. De vil bli behandlet med en enkelt oral dose av BZ medikament under tilsyn. Valget av BZ-legemiddel vil avhenge av medikamentet som brukes i STH-programmet. Legemidlet som brukes i studien vil bli levert av det nasjonale PC-programmet.

Alle innsamlede avføringsprøver ved baseline vil bli behandlet for å bestemme antallet fekale egg (FECs; uttrykt i egg per gram avføring (EPG)) for hver STH ved å bruke et duplikat Kato-Katz tykt utstryk. Positive grunnlinjeprøver vil bli bevart for videre molekylær analyse. Fjorten til 21 dager etter medikamentadministrering, vil en andre avføringsprøve bli samlet inn fra alle barna som skilt ut egg av STH ved baseline. Disse avføringsprøvene vil igjen bli undersøkt med et duplikat Kato-Katz tykt utstryk. Alle oppfølgingsprøver vil bli bevart for videre molekylær analyse.