Lääketehon ja anthelminttisten lääkkeiden resistenssin seuranta maaperässä leviävissä helmintiohjelmissa (StarwormsWP2)

Maaperän välityksellä leviäviä helminttejä (STH) ovat Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura ja kaksi hakamatolajia, nimittäin Necator americanus ja Ancylostoma duodenale. Ne ovat vastuussa suurimmasta taakasta kaikista laiminlyötyistä trooppisista sairauksista (NTD). Viimeaikaiset maailmanlaajuiset arviot osoittavat, että vuonna 2010 yli 1,4 miljardia ihmistä sai tartunnan vähintään yhdellä neljästä STH-lajista, mikä johti noin 3,3 miljoonan vammaisuuteen mukautetun elinvuoden (DALY) maailmanlaajuiseen taakkaan. Ennaltaehkäisevä kemoterapia (PC) on tärkein strategia STH:iden aiheuttaman sairastuvuuden hallitsemiseksi. Tämä edellyttää määräajoin kerta-annos albendatsolia (ALB; 400 mg) tai mebendatsolia (MEB; 500 mg) riskiryhmille (eli esikouluikäisille (preSAC), kouluikäisille lapsille (SAC)). ja lisääntymisikäiset naiset) (WHO, 2017). Lontoon NTD-julistuksen vauhdittamana lasten PC-ohjelmien maailmanlaajuinen kattavuus on kasvanut noin 30 prosentista vuonna 2011 63,6 prosenttiin vuonna 2016, ja tavoitteena on kattaa vähintään 75 prosenttia lapsista vuoteen 2020 mennessä. Kiitettävä pitkän aikavälin tavoite on eliminoida STH:t kansanterveysongelmana (

Tämä korkea lääkepaine tekee PC-ohjelmista erittäin haavoittuvia anthelminttisen resistenssin (AR) kehittymiselle. Ensinnäkin yhteisö luottaa kahteen saman luokan lääkkeeseen (ALB ja MEB) (bentsimidatsoli (BZ) -lääkkeet) ja joilla on sama vaikutustapa (mikrotubulusten polymeroitumisen estäminen). Näin ollen AR:n ilmaantuminen tapahtuu todennäköisesti huumeiden luovutusten lisääntyessä. Tämä on todistettu eläinlääketieteessä, jossa AR on kehittynyt vuosikymmenen sisällä jokaisen anthelmintin luokan käyttöönotosta. Lisäksi AR:n kehittymiseen yhtä BZ-lääkettä vastaan ​​liittyisi todennäköisimmin toisen BZ-lääkkeen huono anthelminttinen lääketeho. Toiseksi lääkkeet annetaan kerta-annoksina. Vaikka yksittäinen annos on toiminnallisesti perusteltu, se ei koskaan saavuta 100 %:n tehoa. Näin ollen tämä käytäntö voi edelleen valita AR:n kehittymisen, kun suboptimaalisia annoksia käytetään laajalti merkittävän ajanjakson ajan. Lopuksi, vain harvat anthelminttiset lääkkeet ovat lisensoituja STH-infektioiden hoitoon ihmisillä. Jos AR BZ-lääkkeitä vastaan ​​lopulta ilmaantuu ja leviää, STH:iden PC-pohjainen hallinta on vielä rajallisempaa kuin tällä hetkellä, ja vaihtoehtoisia vaihtoehtoja on vain vähän. Näin ollen tämä vahvistaa kiireellistä tarvetta parantaa eri anthelmintttiluokkien antihelminttisten lääkkeiden saatavuutta ja perusteellisesti suunniteltuja valvontajärjestelmiä, jotka mahdollistavat mahdollisten muutosten havaitsemisen lomien lääkkeen tehokkuudessa, jotka johtuvat AR:n kehittymisestä näissä helminteissä.

Tällä hetkellä puuttuu maailmanlaajuinen seurantajärjestelmä sekä lääkkeiden tehokkuuden että AR:n ilmaantumisen seuraamiseksi, ja sen seurauksena on edelleen epäselvää, missä määrin lääkkeiden teho on voinut laskea ja onko AR jo olemassa. Yksi tärkeimmistä syistä seurantajärjestelmien puutteeseen on sellaisen viitekehyksen puuttuminen, joka ohjaa ja tukee terveydenhuollon päätöksentekijöitä tutkimusten suunnittelussa, suorittamisessa ja raportoinnissa. Tällaisen kehyksen kehittäminen ei ole yksinkertaista. Lisäksi PC-ohjelmat toimivat tyypillisesti resurssirajoitetuissa asetuksissa, ja siksi on välttämätöntä, että terveydenhuollon päättäjillä on taipumusta minimoida sekä taloudelliset että tekniset resurssit, samalla kun varmistetaan luotettava arvio lääkkeiden tehosta ja AR:n leviämisestä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että AR on todellinen uhka PC-ohjelmille, jotka on kohdistettu ihmisen STH: iin. Valvontajärjestelmän perustamiseksi ja siten annettujen lääkkeiden tehokkuuden varmistamiseksi edelleen tarvitaan diagnostisia menetelmiä, jotka tehokkaasti vähentävät merkittäviä esteitä lääkkeiden tehokkuustutkimusten suorittamisessa, analysoinnissa ja raportoinnissa resurssipulassa ympäristössä, sekä validoitua molekyylimarkkeria havaita AR:n ilmaantuminen varhaisessa vaiheessa. Sen jälkeen olisi perustettava seurantajärjestelmä lääkkeiden tehokkuuden ja AR:n maailmanlaajuisten mallien arvioimiseksi. Lopuksi tulisi tarjota työkaluja rutiininomaisen AR-seurannan suunnitteluun sekä lääkkeiden tehokkuuden ja AR:n leviämisen maailmanlaajuisten muutosten seuraamiseen ajan myötä.

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on pilotoida seurantajärjestelmää, jolla arvioidaan anthelminttisten lääkkeiden tehoa ja AR:n ilmaantumista 11 maassa, joissa PC-kattavuus on ollut korkea pitkän ajan. Erityistavoitteet ovat:

1. Arvioi eri STH:n keskivaikeiden/vaikeiden infektioiden esiintyvyys
2. Arvioi yhden annoksen BZ-lääkkeiden tehoa STH-infektioita vastaan ​​näissä maissa
3. Arvioi BZ-resistenssiin liittyvien ß-tubuliini-SNP:iden esiintymistiheys
4. Mittaa lääkkeiden tehokkuuden ja AR:n seurantaan liittyvät kustannukset kansallisissa STH:n PC-ohjelmissa.
5. Laajenna STH-kenttänäytteiden Starworms-arkistoa

Sarja lääkkeiden tehokkuuskokeita suoritetaan yhdeksässä endeemisessä STH-maassa (Lao PDR, Bangladesh, Vietnam, Kambodža, Senegal, Ghana, Ruanda, Haiti) kansallisen PC-ohjelmansa aikana. Nämä kokeet suunniteltiin luokittelemaan oikein yhden oraalisen BZ-lääkeannoksen teho STH-infektioita vastaan ​​SAC:ssa "normaaliin", "epäilyttävään" ja "alennettuun". Tutkimuksessa keskitytään SAC:iin (5–14-vuotiaat), koska he ovat STH:n vastaisten PC-ohjelmien pääasiallinen kohdepopulaatio, ja he edustavat yleensä ryhmää, jolla on eniten A. lumbricoides- ja T. trichiuran infektioita. Lähtötilanteessa SAC:ta pyydetään toimittamaan tuore ulostenäyte. Kaikki lapset, jotka täyttävät kaikki osallistumiskriteerit ja eivät yhtäkään poissulkemiskriteeristä, otetaan mukaan tutkimukseen. Heitä hoidetaan yhdellä suun kautta otetulla annoksella BZ-lääkettä valvonnassa. BZ-lääkkeen valinta riippuu STH-ohjelmassa käytetystä lääkkeestä. Tutkimuksessa käytetyn lääkkeen toimittaa kansallinen PC-ohjelma.

Kaikki lähtötilanteessa kerätyt ulostenäytteet käsitellään ulosteen munamäärän (FEC:t; ilmaistuna munia per gramma ulostetta (EPG)) määrittämiseksi kullekin STH:lle käyttämällä kaksoiskappaletta Kato-Katzin paksua sivelyä. Positiiviset lähtötilanteen näytteet säilytetään myöhempää molekyylianalyysiä varten. 14–21 päivää lääkkeen annon jälkeen otetaan toinen ulostenäyte kaikilta lapsilta, jotka erittivät munasoluja mitä tahansa STH:ta lähtötilanteessa. Nämä ulostenäytteet tutkitaan jälleen kaksoiskappaleella Kato-Katzin paksulla kokeella. Kaikki seurantanäytteet säilytetään myöhempää molekyylianalyysiä varten.