Zkouška k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti subkutánního TRV250

Toto je fáze 1, dvoudílná, jednodávková, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky subkutánního TRV250 po migrenózní bolesti hlavy vyvolané infuzí glyceryltrinitrátu.

Pro dokončení dávkování a hodnocení je plánováno přibližně 360 pacientů (120 v části A a 240 v části B).

Část A bude dokladem koncepční studie; přibližně 120 pacientů bude randomizováno do 1 ze 2 léčeb (60 pacientů na léčebné rameno). Pacienti budou dostávat buď TRV250 (20 mg) nebo placebo podávané subkutánně dvojitě zaslepeným způsobem. Část B bude studie určující dávkování; přibližně 240 pacientů bude randomizováno do 1 ze 4 léčeb (60 pacientů na léčebné rameno). Pacienti dostanou 1 ze 3 dávek TRV250 nebo placeba podaných subkutánně dvojitě zaslepeným způsobem.

Studie se bude skládat ze 3 fází: Screening, Confinement a Follow-up. Pacienti se zúčastní ambulantní screeningové návštěvy, 3denní fáze hospitalizace, která zahrnuje GTN infuzi a léčbu TRV250 nebo placebem, a ambulantní bezpečnostní následné návštěvy 5 až 7 dní po dávce.

Předpokládaná délka účasti je do 6 týdnů.

Diagnóza a kritéria pro zařazení zahrnují pacienty mužského a ženského pohlaví ve věku 18-55 let (včetně), s indexem tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18-32 kg/m2 včetně při screeningu. Pacient musí zažít migrénu bez aury, jak je definováno kritériem 1.1 International Headache Society (IHS), a zažít mezi 1 záchvatem migrény každý druhý měsíc až 8 záchvaty migrény za měsíc. Měli mít pozitivní výsledek s Triptany, pro jejich záchvaty migrény (Triptan Responders).

Zkoušený přípravek (TRV250) bude podáván subkutánní injekcí (10 mg/ml na injekci). V části A se podají 2 injekce k dodání jedné dávky 20 mg. V části B se o úrovních dávek, které mají být podávány, rozhodne po průběžné analýze údajů shromážděných v části A; avšak vybrané dávky nepřekročí dávky podávané v části A (budou podány až 2 injekce k dodání jedné dávky až 20 mg). Odpovídající injekce placeba budou podávány subkutánními injekcemi, aby se udrželo zaslepení.

Vzhledem k tomu, že se jedná o průzkumnou studii za účelem odhadu a predikce, budou poskytnuty Bayesovské odhady spolu s pozdějšími prediktivními pravděpodobnostmi pro řešení primárních a sekundárních cílů účinnosti, podle potřeby. K posouzení sekundárních bezpečnostních a farmakokinetických cílů budou poskytnuty standardní popisné statistiky.

Průběžné analýzy budou provedeny na konci části A studie před pokračováním v části B. Předběžná farmakokinetika (za použití nominálních časů) bude provedena k odhadu AUCt, AUC∞, Cmax a ti/2. Tyto předběžné údaje o účinnosti, farmakokinetice, bezpečnosti a snášenlivosti budou vyhodnoceny nezaslepeně na konci části A a před zahájením části B budou nezaslepeným způsobem sdíleny se zkoušejícími.

Jakmile je studie dokončena, farmakokinetické analýzy budou dokončeny s použitím skutečných časů odběru.

V části A bude pomocí chí-kvadrát testován rozdíl v léčebných proporcích pacientů, kteří pociťují bolest hlavy vyskytující se až 4 hodiny po dávce. Pokud pacient vyžaduje záchrannou medikaci, bude pacient považován za nereagujícího. V části B bude použit Bayesovský přístup využívající předchozí informace získané z části A. Podíl pacientů, kteří pociťují bolesti hlavy, ke kterým došlo do 4 hodin po podání dávky, bude modelován pomocí Bayesovské hierarchické logistické regrese. Tato logistická regrese bude zahrnovat kontinuální kovariát pro dávku TRV250, kde placebo je považováno za 0 mg TRV250. Pokud pacient vyžaduje záchrannou medikaci, bude pacient považován za nereagujícího.

Demografické a výchozí údaje budou uvedeny a shrnuty popisně. Posouzení bezpečnosti a snášenlivosti budou uvedena a popisně shrnuta podle léčebných skupin jako pozorování a v případě potřeby jako změna od výchozí hodnoty. Hodnoty PK parametrů v plazmě budou uvedeny a shrnuty podle léčené skupiny. Úměrnost dávky může být posouzena pomocí výkonového modelu a analýzy sklonu.

Bezpečnostní laboratorní testy budou uvedeny do tabulky a všechny hodnoty mimo rozsah budou zvýrazněny. Klinicky významné změny v bezpečnostních laboratorních výsledcích budou zaznamenány jako AE.