Kokeilu ihonalaisen TRV250:n tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi

Tämä on vaiheen 1, kaksiosainen, kerta-annos, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaistutkimus, jossa arvioidaan ihonalaisen TRV250:n tehoa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa glyseryylitrinitraatti-infuusion aiheuttaman migreenityyppisen päänsäryn jälkeen.

Noin 360 potilasta (120 osassa A ja 240 osassa B) suunnitellaan suorittavan annostelun ja arvioinnit.

Osa A on todiste käsitetutkimuksesta; noin 120 potilasta satunnaistetaan yhteen kahdesta hoidosta (60 potilasta hoitohaarassa). Potilaat saavat joko TRV250:tä (20 mg) tai lumelääkettä ihonalaisesti kaksoissokkoutetusti. Osa B on annosaluetutkimus; noin 240 potilasta satunnaistetaan yhteen neljästä hoidosta (60 potilasta hoitohaarassa). Potilaat saavat yhden kolmesta annoksesta TRV250- tai lumelääkettä ihonalaisesti kaksoissokkomenetelmällä.

Tutkimus koostuu kolmesta vaiheesta: seulonta, synnytys ja seuranta. Potilaat osallistuvat avohoidon seulontakäyntiin, 3-päiväiseen sairaalahoitovaiheeseen, joka sisältää GTN-infuusion ja hoidon TRV250- tai lumelääkevalmisteella, sekä avohoidon turvallisuusseurantakäynnille 5–7 päivää annoksen jälkeen.

Osallistumisen arvioitu kesto on enintään 6 viikkoa.

Diagnoosi ja sisällyttämiskriteerit kattavat 18–55-vuotiaat (mukaan lukien) mies- ja naispotilaat, joiden painoindeksi (BMI) on seulonnassa 18–32 kg/m2. Potilaan tulee kokea migreeni ilman auraa kansainvälisen päänsärkyyhdistyksen (IHS) kriteerien 1.1 mukaisesti ja kokea 1 migreenikohtaus joka toinen kuukausi - 8 migreenikohtausta kuukaudessa. Heidän olisi pitänyt saada positiivinen tulos Triptaanien kanssa heidän migreenikohtauksiinsa (Triptan Responders).

Tutkimustuote (TRV250) annetaan ihonalaisena injektiona (10 mg/ml per injektio). Osassa A annetaan 2 injektiota 20 mg:n kerta-annoksen antamiseksi. Osassa B annettavat annostasot päätetään osassa A kerättyjen tietojen välianalyysin jälkeen; valitut annokset eivät kuitenkaan ylitä osassa A annettuja (enintään 2 injektiota annetaan enintään 20 mg:n kerta-annoksen antamiseksi). Sopivat lumelääke-injektiot annetaan ihonalaisena injektiona sokeuden ylläpitämiseksi.

Koska tämä on tutkiva tutkimus estimointia ja ennustamista varten, tarjotaan Bayesin estimaatit sekä posterioriset ennustavat todennäköisyydet ensisijaisen ja toissijaisen tehokkuustavoitteen saavuttamiseksi tarpeen mukaan. Toissijaisten turvallisuus- ja farmakokineettisten tavoitteiden arvioimiseksi toimitetaan vakiomuotoisia kuvaavia tilastoja.

Välianalyysit suoritetaan tutkimuksen osan A lopussa ennen siirtymistä osaan B. Alustava farmakokinetiikka (käyttäen nimellisaikoja) suoritetaan AUCt:n, AUC∞:n, Cmax:n ja t1/2:n arvioimiseksi. Nämä alustavat tehoa, farmakokineettistä, turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevat tiedot arvioidaan sokkoutumattomana osan A lopussa ja jaetaan tutkijoille sokkoittamattomalla tavalla ennen osan B aloittamista.

Kun tutkimus on valmis, farmakokineettiset analyysit suoritetaan todellisia keräysaikoja käyttäen.

Osassa A testataan khin-neliöllä eroa hoitoosuuksissa potilailla, jotka kokevat päänsäryn, joka ilmenee enintään 4 tuntia annoksen jälkeen. Jos potilas tarvitsee pelastuslääkitystä, potilas katsotaan reagoimattomaksi. Osassa B käytetään Bayes-lähestymistapaa käyttämällä osasta A saatuja aiempia tietoja. Niiden potilaiden osuus, jotka kokevat päänsärkyä, joka ilmenee enintään 4 tuntia annoksen jälkeen, mallinnetaan käyttämällä Bayesin hierarkkista logistista regressiota. Tämä logistinen regressio sisältää jatkuvan kovariaatin TRV250-annokselle, jossa plasebon katsotaan olevan 0 mg TRV250:tä. Jos potilas tarvitsee pelastuslääkitystä, potilas katsotaan reagoimattomaksi.

Väestötiedot ja perustiedot luetellaan ja niistä tehdään kuvaileva yhteenveto. Turvallisuus- ja siedettävyysarvioinnit luetellaan ja niistä tehdään kuvaileva yhteenveto hoitoryhmittäin havainnoin ja tarvittaessa muutoksena lähtötasosta. Plasman PK-parametriarvot luetellaan ja niistä tehdään yhteenveto hoitoryhmittäin. Annoksen suhteellisuus voidaan arvioida tehomallilla ja kaltevuusanalyysillä.

Turvallisuuslaboratoriotestit taulukoidaan ja kaikki alueen ulkopuoliset arvot korostetaan. Kliinisesti merkittävät muutokset turvallisuuslaboratoriotuloksissa kirjataan AE:ksi.