Uno studio per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del TRV250 sottocutaneo

Questo è uno studio parallelo di fase 1, in due parti, a dose singola, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del TRV250 sottocutaneo a seguito di cefalea di tipo emicranico evocata dall'infusione di gliceril trinitrato.

È previsto che circa 360 pazienti (120 nella Parte A e 240 nella Parte B) completino il dosaggio e le valutazioni.

La parte A sarà una prova di studio concettuale; circa 120 pazienti saranno randomizzati a 1 di 2 trattamenti (60 pazienti per braccio di trattamento). I pazienti riceveranno TRV250 (20 mg) o placebo somministrato per via sottocutanea in doppio cieco. La parte B sarà uno studio di dose-ranging; circa 240 pazienti saranno randomizzati a 1 di 4 trattamenti (60 pazienti per braccio di trattamento). I pazienti riceveranno 1 dose su 3 di TRV250 o placebo somministrati per via sottocutanea in doppio cieco.

Lo studio consisterà in 3 fasi: Screening, Confinement e Follow-Up. I pazienti parteciperanno a una visita di screening ambulatoriale, a una fase di confinamento ospedaliero di 3 giorni che comprende l'infusione di GTN e il trattamento con TRV250 o placebo e una visita di follow-up di sicurezza ambulatoriale da 5 a 7 giorni dopo la somministrazione.

La durata prevista della partecipazione è fino a 6 settimane.

La diagnosi e i criteri di inclusione riguardano pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi), con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi allo Screening. Il paziente deve sperimentare un'emicrania senza aura come definito dai criteri 1.1 della International Headache Society (IHS) e sperimentare tra 1 attacco di emicrania ogni due mesi e 8 attacchi di emicrania al mese. Avrebbero dovuto avere un esito positivo con i Triptani, per i loro attacchi di emicrania (Triptan Responders).

Il prodotto sperimentale (TRV250) verrà somministrato mediante iniezione sottocutanea (10 mg/ml per iniezione). Nella Parte A, verranno somministrate 2 iniezioni per somministrare una singola dose di 20 mg. Nella Parte B, i livelli di dose da somministrare saranno decisi in seguito all'analisi intermedia dei dati raccolti nella Parte A; tuttavia, le dosi selezionate non supereranno quella somministrata nella Parte A (verranno somministrate fino a 2 iniezioni per somministrare una singola dose fino a 20 mg). Le iniezioni di placebo abbinate saranno somministrate mediante iniezioni sottocutanee per mantenere l'accecamento.

In virtù del fatto che si tratta di uno studio esplorativo a scopo di stima e previsione, verranno fornite stime bayesiane insieme a probabilità predittive posteriori per affrontare gli obiettivi di efficacia primari e secondari, a seconda dei casi. Saranno fornite statistiche descrittive standard per valutare la sicurezza secondaria e gli obiettivi farmacocinetici.

Le analisi intermedie saranno condotte alla fine della Parte A dello studio prima di procedere alla Parte B. Sarà condotta una farmacocinetica preliminare (utilizzando tempi nominali) per stimare AUCt, AUC∞, Cmax e t1/2. Questi dati preliminari di efficacia, farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità saranno valutati in cieco alla fine della Parte A e condivisi con gli investigatori in modo aperto, prima di iniziare la Parte B.

Una volta completato lo studio, le analisi farmacocinetiche saranno completate utilizzando i tempi di raccolta effettivi.

Nella Parte A, la differenza nelle proporzioni del trattamento dei pazienti che manifestano un mal di testa che si verifica fino a 4 ore dopo la dose sarà testata utilizzando un chi-quadrato. Se il paziente richiede farmaci di salvataggio, il paziente sarà considerato un non-responder. Nella Parte B, verrà utilizzato un approccio bayesiano utilizzando le informazioni precedenti ottenute dalla Parte A. La percentuale di pazienti che manifestano mal di testa che si verifica fino a 4 ore dopo la somministrazione sarà modellata utilizzando una regressione logistica gerarchica bayesiana. Questa regressione logistica includerà una covariata continua per la dose di TRV250 dove Placebo è considerato pari a 0 mg di TRV250. Se il paziente richiede farmaci di salvataggio, il paziente sarà considerato un non-responder.

I dati demografici e di riferimento saranno elencati e riassunti in modo descrittivo. Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità saranno elencate e riassunte in modo descrittivo per gruppo di trattamento come osservazioni e, se del caso, come variazione rispetto al basale. I valori dei parametri PK plasmatici saranno elencati e riassunti per gruppo di trattamento. La proporzionalità della dose può essere valutata con un modello di potenza e un'analisi della pendenza.

I test di laboratorio di sicurezza saranno tabulati ed eventuali valori fuori range evidenziati. I cambiamenti clinicamente significativi nei risultati di laboratorio sulla sicurezza saranno registrati come eventi avversi.