Et forsøg for at evaluere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​subkutan TRV250

Dette er en fase 1, todelt, enkeltdosis, randomiseret, dobbelt-blind, placebokontrolleret parallel undersøgelse for at evaluere effektiviteten, sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​subkutan TRV250 efter glyceryltrinitrat-infusionsfremkaldt hovedpine af migrænetypen.

Ca. 360 patienter (120 i del A og 240 i del B) er planlagt til at gennemføre dosering og vurderinger.

Del A vil være et proof of concept-studie; ca. 120 patienter vil blive randomiseret til 1 ud af 2 behandlinger (60 patienter pr. behandlingsarm). Patienterne vil modtage enten TRV250 (20 mg) eller placebo administreret subkutant på en dobbeltblind måde. Del B vil være en dosisvarierende undersøgelse; ca. 240 patienter vil blive randomiseret til 1 ud af 4 behandlinger (60 patienter pr. behandlingsarm). Patienterne vil modtage 1 ud af 3 doser TRV250 eller placebo indgivet subkutant på en dobbeltblind måde.

Undersøgelsen vil bestå af 3 faser: Screening, indespærring og opfølgning. Patienterne vil deltage i et ambulant screeningsbesøg, en 3-dages indlæggelsesfase, der omfatter GTN-infusion og behandling med TRV250 eller placebo, og et ambulant sikkerhedsopfølgningsbesøg 5 til 7 dage efter dosis.

Den forventede varighed af deltagelse er op til 6 uger.

Diagnosen og kriterierne for inklusion dækker mandlige og kvindelige patienter i alderen 18-55 år (inklusive), med et body mass index (BMI) inden for intervallet 18-32 kg/m2 inklusive ved screening. Patienten skal opleve en migræne uden aura som defineret af International Headache Society (IHS) kriterier 1.1 og opleve mellem 1 migræneanfald hver anden måned til 8 migræneanfald om måneden. De burde have haft et positivt resultat med Triptans for deres migræneanfald (Triptan Responders).

Forsøgsproduktet (TRV250) vil blive indgivet ved subkutan injektion (10 mg/ml pr. injektion). I del A vil der blive givet 2 injektioner for at levere en enkelt dosis på 20 mg. I del B vil de dosisniveauer, der skal administreres, blive besluttet efter foreløbig analyse af de data, der er indsamlet i del A; dog vil de valgte doser ikke overstige den, der administreres i del A (op til 2 injektioner vil blive administreret for at levere en enkelt dosis på op til 20 mg). Matchende placebo-injektioner vil blive administreret ved subkutane injektioner for at opretholde blinding.

I kraft af, at dette er en eksplorativ undersøgelse med henblik på estimering og forudsigelse, vil Bayesianske estimater sammen med posteriore prædiktive sandsynligheder blive givet for at adressere de primære og sekundære effektivitetsmål, alt efter hvad der er relevant. Standard beskrivende statistik vil blive leveret til at vurdere sekundære sikkerheds- og farmakokinetiske mål.

Midlertidige analyser vil blive udført i slutningen af ​​del A af undersøgelsen, inden der fortsættes til del B. Foreløbig farmakokinetik (ved brug af nominelle tider) vil blive udført for at estimere AUCt, AUC∞, Cmax og t1/2. Disse foreløbige effektivitets-, farmakokinetiske, sikkerheds- og tolerabilitetsdata vil blive evalueret ublindet i slutningen af ​​del A og delt med efterforskerne på en ublindet måde, før del B påbegyndes.

Når undersøgelsen er afsluttet, vil farmakokinetiske analyser blive afsluttet ved brug af faktiske indsamlingstider.

I del A vil forskellen i behandlingsandele af patienter, der oplever hovedpine op til 4 timer efter dosis, blive testet ved hjælp af en chi-kvadrat. Hvis patienten har brug for redningsmedicin, vil patienten blive betragtet som en non-responder. I del B vil en Bayesiansk tilgang blive brugt ved at bruge den forudgående information fra Del A. Andelen af ​​patienter, der oplever hovedpine op til 4 timer efter dosis, vil blive modelleret ved hjælp af en Bayesiansk hierarkisk logistisk regression. Denne logistiske regression vil inkludere en kontinuerlig kovariat for TRV250-dosis, hvor placebo anses for at være 0 mg TRV250. Hvis patienten har brug for redningsmedicin, vil patienten blive betragtet som en non-responder.

Demografiske data og basisdata vil blive listet og opsummeret beskrivende. Sikkerheds- og tolerabilitetsvurderinger vil blive listet og opsummeret beskrivende efter behandlingsgruppe som observationer og, når det er relevant, som ændringen fra baseline. Plasma PK-parameterværdier vil blive listet og opsummeret efter behandlingsgruppe. Dosisproportionalitet kan vurderes med en effektmodel og hældningsanalyse.

Sikkerhedslaboratorietests vil blive opstillet i tabelform, og eventuelle værdier uden for området fremhæves. Klinisk signifikante ændringer i sikkerhedslaboratorieresultater vil blive registreret som AE'er.