Un ensayo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de TRV250 subcutáneo

Este es un estudio paralelo de Fase 1, de dos partes, de dosis única, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TRV250 subcutáneo después de la migraña provocada por una infusión de trinitrato de glicerilo.

Aproximadamente 360 ​​pacientes (120 en la Parte A y 240 en la Parte B) están planificados para completar la dosificación y las evaluaciones.

La Parte A será un estudio de prueba de concepto; aproximadamente 120 pacientes serán aleatorizados a 1 de 2 tratamientos (60 pacientes por brazo de tratamiento). Los pacientes recibirán TRV250 (20 mg) o un placebo administrado por vía subcutánea de forma doble ciego. La Parte B será un estudio de rango de dosis; aproximadamente 240 pacientes serán aleatorizados a 1 de 4 tratamientos (60 pacientes por brazo de tratamiento). Los pacientes recibirán 1 de 3 dosis de TRV250 o placebo administrados por vía subcutánea de forma doble ciego.

El estudio constará de 3 fases: Cribado, Confinamiento y Seguimiento. Los pacientes participarán en una visita de selección para pacientes ambulatorios, una fase de hospitalización de 3 días que comprende la infusión de GTN y el tratamiento con TRV250 o placebo, y una visita de seguimiento de seguridad para pacientes ambulatorios de 5 a 7 días después de la dosis.

La duración prevista de la participación es de hasta 6 semanas.

El diagnóstico y los criterios de inclusión abarcan pacientes masculinos y femeninos de 18 a 55 años (inclusive), con un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 32 kg/m2 inclusive en el momento de la selección. El paciente debe experimentar una migraña sin aura según la definición de los criterios 1.1 de la International Headache Society (IHS) y experimentar entre 1 ataque de migraña cada dos meses y 8 ataques de migraña por mes. Deberían haber tenido un resultado positivo con Triptans, para sus ataques de migraña (Triptan Responders).

El producto en investigación (TRV250) se administrará mediante inyección subcutánea (10 mg/ml por inyección). En la Parte A, se administrarán 2 inyecciones para administrar una dosis única de 20 mg. En la Parte B, los niveles de dosis que se administrarán se decidirán tras un análisis intermedio de los datos recopilados en la Parte A; sin embargo, las dosis seleccionadas no excederán las administradas en la Parte A (se administrarán hasta 2 inyecciones para administrar una dosis única de hasta 20 mg). Las inyecciones de placebo combinadas se administrarán mediante inyecciones subcutáneas para mantener el cegamiento.

En virtud de que se trata de un estudio exploratorio con fines de estimación y predicción, se proporcionarán estimaciones bayesianas junto con probabilidades predictivas posteriores para abordar los objetivos de eficacia primarios y secundarios, según corresponda. Se proporcionarán estadísticas descriptivas estándar para evaluar la seguridad secundaria y los objetivos farmacocinéticos.

Los análisis intermedios se realizarán al final de la Parte A del estudio antes de continuar con la Parte B. Se realizará una farmacocinética preliminar (usando tiempos nominales) para estimar el AUCt, AUC∞, Cmax y t1/2. Estos datos preliminares de eficacia, farmacocinética, seguridad y tolerabilidad se evaluarán sin cegamiento al final de la Parte A y se compartirán con los investigadores sin cegamiento, antes de comenzar la Parte B.

Una vez que se complete el estudio, los análisis farmacocinéticos se completarán utilizando los tiempos de recolección reales.

En la Parte A, la diferencia en las proporciones de tratamiento de los pacientes que experimentan un dolor de cabeza que ocurre hasta 4 horas después de la dosis se evaluará utilizando un chi-cuadrado. Si el paciente requiere medicación de rescate, se considerará que no responde. En la Parte B, se utilizará un enfoque bayesiano usando la información previa obtenida de la Parte A. La proporción de pacientes que experimentan un dolor de cabeza que ocurre hasta 4 horas después de la dosis, se modelará usando una regresión logística jerárquica bayesiana. Esta regresión logística incluirá una covariable continua para la dosis de TRV250 donde se considera que el placebo es 0 mg de TRV250. Si el paciente requiere medicación de rescate, se considerará que no responde.

Los datos demográficos y de referencia se enumerarán y resumirán de forma descriptiva. Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad se enumerarán y resumirán de forma descriptiva por grupo de tratamiento como las observaciones y, cuando corresponda, como el cambio desde el inicio. Los valores de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos se enumerarán y resumirán por grupo de tratamiento. La proporcionalidad de la dosis se puede evaluar con un modelo de potencia y un análisis de pendiente.

Se tabularán las pruebas de laboratorio de seguridad y se resaltarán los valores fuera de rango. Los cambios clínicamente significativos en los resultados de laboratorio de seguridad se registrarán como AA.