Een proef om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van subcutane TRV250 te evalueren

Dit is een tweedelig, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd parallel fase 1-onderzoek in twee delen om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van subcutane TRV250 te evalueren na door glyceryltrinitraat infusie opgewekte migraineachtige hoofdpijn.

Ongeveer 360 patiënten (120 in deel A en 240 in deel B) zijn gepland om de dosering en beoordelingen te voltooien.

Deel A zal een proof of concept-studie zijn; ongeveer 120 patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingen (60 patiënten per behandelingsarm). Patiënten krijgen TRV250 (20 mg) of placebo subcutaan toegediend op een dubbelblinde manier. Deel B zal een dosisbereikonderzoek zijn; ongeveer 240 patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de 4 behandelingen (60 patiënten per behandelarm). Patiënten krijgen 1 van de 3 doses TRV250 of placebo subcutaan toegediend op een dubbelblinde manier.

Het onderzoek bestaat uit 3 fasen: screening, opsluiting en follow-up. Patiënten zullen deelnemen aan een poliklinisch screeningsbezoek, een 3-daagse klinische opsluitingsfase die GTN-infusie en behandeling met TRV250 of placebo omvat, en een poliklinisch veiligheidsbezoek 5 tot 7 dagen na de dosis.

De verwachte duur van deelname is maximaal 6 weken.

De diagnose en criteria voor opname hebben betrekking op mannelijke en vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 18-55 jaar (inclusief), met een body mass index (BMI) binnen het bereik van 18-32 kg/m2 bij de screening. De patiënt moet een migraine zonder aura ervaren zoals gedefinieerd door criteria 1.1 van de International Headache Society (IHS) en tussen 1 migraineaanval om de twee maanden en 8 migraineaanvallen per maand ervaren. Ze hadden een positief resultaat moeten hebben met Triptans, voor hun migraineaanvallen (Triptan Responders).

Het onderzoeksproduct (TRV250) zal worden toegediend via subcutane injectie (10 mg/ml per injectie). In deel A worden 2 injecties toegediend om een ​​enkele dosis van 20 mg af te leveren. In deel B worden de toe te dienen dosisniveaus bepaald na tussentijdse analyse van de in deel A verzamelde gegevens; de geselecteerde doses zullen echter niet hoger zijn dan die toegediend in deel A (er worden maximaal 2 injecties toegediend om een ​​enkele dosis van maximaal 20 mg af te geven). Gematchte placebo-injecties zullen worden toegediend door middel van subcutane injecties om verblinding te behouden.

Aangezien dit een verkennend onderzoek is met het oog op schatting en voorspelling, zullen Bayesiaanse schattingen samen met posterieure voorspellende waarschijnlijkheden worden verstrekt om de primaire en secundaire werkzaamheidsdoelstellingen aan te pakken, indien van toepassing. Er zullen standaard beschrijvende statistieken worden verstrekt om secundaire veiligheids- en farmacokinetische doelstellingen te beoordelen.

Er zullen tussentijdse analyses worden uitgevoerd aan het einde van deel A van het onderzoek voordat wordt overgegaan tot deel B. Voorlopige farmacokinetiek (met nominale tijden) zal worden uitgevoerd om de AUCt, AUC∞, Cmax en t1/2 te schatten. Deze voorlopige gegevens over werkzaamheid, farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid zullen aan het einde van deel A ongeblindeerd worden geëvalueerd en ongeblindeerd met de onderzoekers worden gedeeld, voordat met deel B wordt begonnen.

Zodra het onderzoek is voltooid, zullen de farmacokinetische analyses worden voltooid met behulp van de daadwerkelijke verzameltijden.

In deel A wordt het verschil in behandelingsproporties van patiënten die tot 4 uur na de dosis hoofdpijn ervaren, getest met behulp van een chikwadraat. Als de patiënt noodmedicatie nodig heeft, wordt de patiënt beschouwd als een non-responder. In deel B zal een Bayesiaanse benadering worden gebruikt met behulp van de eerdere informatie verkregen uit deel A. Het percentage patiënten dat tot 4 uur na de dosis hoofdpijn ervaart, zal worden gemodelleerd met behulp van een Bayesiaanse hiërarchische logistische regressie. Deze logistische regressie omvat een continue covariabele voor de dosis TRV250 waarbij Placebo wordt beschouwd als 0 mg TRV250. Als de patiënt noodmedicatie nodig heeft, wordt de patiënt beschouwd als een non-responder.

Demografische gegevens en basisgegevens worden beschreven en beschrijvend samengevat. Veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen zullen worden vermeld en beschrijvend worden samengevat per behandelingsgroep als de waarnemingen en, indien van toepassing, als de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. Plasma PK-parameterwaarden worden vermeld en samengevat per behandelingsgroep. Dosisproportionaliteit kan worden beoordeeld met een powermodel en slope-analyse.

Veiligheidslaboratoriumtests worden getabelleerd en alle waarden die buiten het bereik vallen, worden gemarkeerd. Klinisch significante veranderingen in veiligheidslaboratoriumresultaten worden geregistreerd als bijwerkingen.