Et forsøk for å evaluere effektiviteten, sikkerheten og toleransen til subkutan TRV250

Dette er en fase 1, todelt, enkeltdose, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert parallell studie for å evaluere effektiviteten, sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til subkutan TRV250 etter infusjonsfremkalt migrenehodepine av glyseyltrinitrat.

Omtrent 360 pasienter (120 i del A og 240 i del B) er planlagt å fullføre dosering og vurderinger.

Del A vil være en proof of concept-studie; ca. 120 pasienter vil bli randomisert til 1 av 2 behandlinger (60 pasienter per behandlingsarm). Pasienter vil få enten TRV250 (20 mg) eller placebo administrert subkutant på en dobbeltblind måte. Del B vil være en dosevarierende studie; ca. 240 pasienter vil bli randomisert til 1 av 4 behandlinger (60 pasienter per behandlingsarm). Pasienter vil få 1 av 3 doser TRV250 eller placebo administrert subkutant på en dobbeltblind måte.

Studien vil bestå av 3 faser: Screening, Confinement, og Oppfølging. Pasienter vil delta i et poliklinisk screeningbesøk, en 3-dagers inneslutningsfase som omfatter GTN-infusjon og behandling med TRV250 eller placebo, og et poliklinisk sikkerhetsoppfølgingsbesøk 5 til 7 dager etter dosering.

Forventet deltakelsestid er inntil 6 uker.

Diagnosen og kriteriene for inklusjon dekker mannlige og kvinnelige pasienter i alderen 18-55 år (inklusive), med en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18-32 kg/m2 inkludert ved screening. Pasienten må oppleve en migrene uten aura som definert av International Headache Society (IHS) kriterier 1.1 og oppleve mellom 1 migreneanfall annenhver måned til 8 migreneanfall per måned. De burde ha hatt et positivt resultat med Triptans, for deres migreneanfall (Triptan Responders).

Undersøkelsesproduktet (TRV250) vil bli administrert ved subkutan injeksjon (10 mg/ml per injeksjon). I del A vil 2 injeksjoner bli administrert for å gi en enkelt dose på 20 mg. I del B vil dosenivåene som skal administreres bestemmes etter midlertidig analyse av dataene samlet i del A; De valgte dosene vil imidlertid ikke overstige den som er administrert i del A (opptil 2 injeksjoner vil bli administrert for å gi en enkeltdose på opptil 20 mg). Matchende placebo-injeksjoner vil bli administrert ved subkutane injeksjoner for å opprettholde blinding.

I kraft av at dette er en utforskende studie med det formål å estimere og predikere, vil Bayesianske estimater sammen med posteriore prediktive sannsynligheter bli gitt for å adressere de primære og sekundære effektivitetsmålene, etter behov. Standard beskrivende statistikk vil bli gitt for å vurdere sekundære sikkerhets- og farmakokinetiske mål.

Interimsanalyser vil bli utført på slutten av del A av studien før man fortsetter til del B. Foreløpig farmakokinetikk (ved bruk av nominelle tider) vil bli utført for å estimere AUCt, AUC∞, Cmax og t1/2. Disse foreløpige dataene om effekt, farmakokinetisk, sikkerhet og tolerabilitet vil bli evaluert ublindet på slutten av del A og delt med etterforskerne på en ublindet måte før del B starter.

Når studien er fullført, vil farmakokinetiske analyser bli fullført ved å bruke faktiske innsamlingstider.

I del A vil forskjellen i behandlingsandeler hos pasienter som opplever hodepine opp til 4 timer etter dose bli testet ved hjelp av en chi-kvadrat. Hvis pasienten trenger redningsmedisin, vil pasienten bli ansett som en ikke-responder. I del B vil en Bayesiansk tilnærming bli brukt ved å bruke den tidligere informasjonen som er hentet fra Del A. Andelen pasienter som opplever hodepine opp til 4 timer etter dose, vil bli modellert ved hjelp av en Bayesiansk hierarkisk logistisk regresjon. Denne logistiske regresjonen vil inkludere en kontinuerlig kovariat for TRV250-dose der Placebo anses å være 0 mg TRV250. Hvis pasienten trenger redningsmedisin, vil pasienten bli ansett som en ikke-responder.

Demografiske data og grunnlinjedata vil bli listet opp og oppsummert beskrivende. Sikkerhets- og tolerabilitetsvurderinger vil bli listet opp og oppsummert beskrivende etter behandlingsgruppe som observasjoner og når det er hensiktsmessig, som endring fra baseline. Plasma PK-parameterverdier vil bli listet opp og oppsummert etter behandlingsgruppe. Doseproporsjonalitet kan vurderes med en effektmodell og helningsanalyse.

Sikkerhetslaboratorietester vil bli tabellert og eventuelle verdier utenfor området uthevet. Klinisk signifikante endringer i sikkerhetslaboratorieresultater vil bli registrert som bivirkninger.