Kísérlet a szubkután TRV250 hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére

Ez egy 1. fázisú, kétrészes, egyszeri dózisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos párhuzamos vizsgálat a szubkután TRV250 hatékonyságának, biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelésére gliceril-trinitrát infúzió által kiváltott migrénes típusú fejfájás után.

A tervek szerint hozzávetőleg 360 beteg (120 az A részben és 240 a B részben) fejezi be az adagolást és az értékeléseket.

Az A rész a koncepció tanulmányozásának bizonyítéka lesz; körülbelül 120 beteget randomizálnak a 2 kezelésből 1-re (kezelési karonként 60 beteg). A betegek vagy TRV250-et (20 mg) vagy placebót kapnak subcutan, kettős vak módszerrel. A B. rész egy dózistartományos vizsgálat lesz; körülbelül 240 beteget randomizálnak a 4 kezelésből 1-re (kezelési karonként 60 beteg). A betegek a 3 adagból 1 TRV250-et vagy placebót kapnak subcutan, kettős vak módszerrel.

A vizsgálat három szakaszból áll: szűrés, elzárás és nyomon követés. A betegek részt vesznek egy ambuláns szűrővizsgálaton, egy 3 napos fekvőbeteg-bezárási fázisban, amely GTN-infúziót és TRV250-zel vagy placebóval végzett kezelést tartalmaz, valamint egy járóbeteg-biztonsági nyomon követési látogatáson 5-7 nappal az adagolás után.

A részvétel várható időtartama legfeljebb 6 hét.

A diagnózis és a felvételi kritériumok 18-55 éves (beleértve) férfi és női betegekre terjednek ki, akiknek testtömeg-indexe (BMI) a szűréskor 18-32 kg/m2 tartományba esik. A páciensnek aura nélküli migrént kell tapasztalnia a Nemzetközi Fejfájás Társaság (IHS) 1.1-es kritériuma szerint, és minden második hónapban 1 migrénes rohamot kell átélnie havonta 8 migrénes rohamig. Pozitív eredményt kellett volna elérniük a triptánokkal a migrénes rohamaik miatt (Triptan Responders).

A vizsgálati készítményt (TRV250) szubkután injekcióban kell beadni (10 mg/ml injekciónként). Az A. részben 2 injekciót kell beadni egyetlen 20 mg-os adag beadásához. A B. részben az A. részben gyűjtött adatok időközi elemzését követően határozzák meg a beadandó dózisszinteket; azonban a kiválasztott dózisok nem haladják meg az A. részben beadott adagokat (legfeljebb 2 injekciót kell beadni egyetlen, legfeljebb 20 mg-os dózis beadásához). A megfelelő placebo injekciókat szubkután injekciókkal adják be a vakság fenntartása érdekében.

Mivel ez egy becslés és előrejelzés céljára szolgáló feltáró vizsgálat, Bayes-becsléseket és utólagos prediktív valószínűségeket biztosítanak az elsődleges és másodlagos hatékonysági célok elérése érdekében, adott esetben. A másodlagos biztonságossági és farmakokinetikai célkitűzések értékeléséhez szabványos leíró statisztikákat kell biztosítani.

Az időközi elemzéseket a vizsgálat A. részének végén kell elvégezni, mielőtt továbblépnénk a B. részre. Az előzetes farmakokinetikát (névleges idők használatával) elvégzik az AUCt, AUC∞, Cmax és t1/2 becslésére. Ezeket az előzetes hatásossági, farmakokinetikai, biztonságossági és tolerálhatósági adatokat az A rész végén vak nélkül értékeljük, és a B. rész megkezdése előtt megosztjuk a vizsgálókkal.

Amint a vizsgálat befejeződött, a farmakokinetikai elemzéseket a tényleges begyűjtési idők felhasználásával fejezik be.

Az A. részben az adagolás után legfeljebb 4 órával fejfájást tapasztaló betegek kezelési arányai közötti különbséget khi-négyzet segítségével tesztelik. Ha a betegnek mentőgyógyszerre van szüksége, akkor a beteg nem reagálónak minősül. A B. részben Bayes-féle megközelítést alkalmazunk az A. részből nyert előzetes információk felhasználásával. Azon betegek arányát, akiknél az adagolás után legfeljebb 4 órával fejfájás jelentkezik, Bayes-féle hierarchikus logisztikus regresszióval modellezzük. Ez a logisztikus regresszió magában foglalja a TRV250 dózisának folyamatos kovariánsát, ahol a placebót 0 mg TRV250-nek tekintik. Ha a betegnek mentőgyógyszerre van szüksége, akkor a beteg nem reagálónak minősül.

A demográfiai és kiindulási adatok listája és leíró jellegű összegzése megtörténik. A biztonsági és tolerálhatósági értékeléseket kezelési csoportonként fel kell sorolni és leíró jelleggel összefoglalni, mint megfigyeléseket, és adott esetben az alapvonalhoz képesti változást. A plazma PK paraméterek értékeit kezelési csoportonként felsoroljuk és összesítjük. A dózisarányosságot teljesítménymodellel és meredekség-analízissel lehet értékelni.

A biztonsági laboratóriumi teszteket táblázatba foglaljuk, és a tartományon kívüli értékeket kiemeljük. A biztonsági laboratóriumi eredmények klinikailag jelentős változásait AE-ként rögzítjük.