Um estudo para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do TRV250 subcutâneo

Este é um estudo paralelo de Fase 1, em duas partes, dose única, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética do TRV250 subcutâneo após cefaléia do tipo enxaqueca evocada por infusão de trinitrato de glicerila.

Aproximadamente 360 ​​pacientes (120 na Parte A e 240 na Parte B) estão planejados para completar a dosagem e as avaliações.

A Parte A será um estudo de prova de conceito; aproximadamente 120 pacientes serão randomizados para 1 de 2 tratamentos (60 pacientes por braço de tratamento). Os pacientes receberão TRV250 (20 mg) ou placebo administrado por via subcutânea de maneira duplo-cega. A Parte B será um estudo de variação de dose; aproximadamente 240 pacientes serão randomizados para 1 de 4 tratamentos (60 pacientes por braço de tratamento). Os pacientes receberão 1 de 3 doses de TRV250 ou placebo administrados por via subcutânea de maneira duplo-cega.

O estudo consistirá em 3 fases: Triagem, Confinamento e Acompanhamento. Os pacientes participarão de uma visita de triagem ambulatorial, uma fase de confinamento de internação de 3 dias que compreende infusão de GTN e tratamento com TRV250 ou placebo e uma visita de acompanhamento de segurança ambulatorial 5 a 7 dias após a dose.

A duração prevista da participação é de até 6 semanas.

O diagnóstico e os critérios de inclusão abrangem pacientes do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 55 anos (inclusive), com índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 kg/m2 inclusive na Triagem. O paciente deve apresentar uma enxaqueca sem aura conforme definido pelos critérios 1.1 da International Headache Society (IHS) e apresentar entre 1 crise de enxaqueca a cada dois meses a 8 crises de enxaqueca por mês. Eles deveriam ter tido um resultado positivo com Triptanos, para seus ataques de enxaqueca (Respostas Triptanas).

O produto experimental (TRV250) será administrado por injeção subcutânea (10 mg/ml por injeção). Na Parte A, serão administradas 2 injeções para administrar uma dose única de 20 mg. Na Parte B, os níveis de dose a serem administrados serão decididos após análise interina dos dados coletados na Parte A; no entanto, as doses selecionadas não excederão as administradas na Parte A (serão administradas até 2 injeções para administrar uma dose única de até 20 mg). As injeções de placebo correspondentes serão administradas por injeções subcutâneas para manter a cegueira.

Em virtude de este ser um estudo exploratório para fins de estimativa e previsão, serão fornecidas estimativas bayesianas, juntamente com probabilidades preditivas posteriores, para abordar os objetivos primários e secundários de eficácia, conforme apropriado. Estatísticas descritivas padrão serão fornecidas para avaliar a segurança secundária e os objetivos farmacocinéticos.

As análises intermediárias serão realizadas no final da Parte A do estudo antes de prosseguir para a Parte B. A farmacocinética preliminar (usando tempos nominais) será realizada para estimar a AUCt, AUC∞, Cmax e t1/2. Esses dados preliminares de eficácia, farmacocinética, segurança e tolerabilidade serão avaliados sem ocultação no final da Parte A e compartilhados com os investigadores de maneira não cega, antes de iniciar a Parte B.

Após a conclusão do estudo, as análises farmacocinéticas serão concluídas usando os tempos reais de coleta.

Na Parte A, a diferença nas proporções de tratamento de pacientes que apresentam dor de cabeça ocorrendo até 4 horas após a dose será testada usando um qui-quadrado. Se o paciente necessitar de medicação de resgate, o paciente será considerado um não respondedor. Na Parte B, uma abordagem bayesiana será utilizada usando as informações anteriores obtidas na Parte A. A proporção de pacientes que apresentam dor de cabeça ocorrendo até 4 horas após a dose será modelada usando uma regressão logística hierárquica bayesiana. Esta regressão logística incluirá uma covariável contínua para a dose de TRV250, onde o Placebo é considerado como 0 mg de TRV250. Se o paciente necessitar de medicação de resgate, o paciente será considerado um não respondedor.

Os dados demográficos e de linha de base serão listados e resumidos de forma descritiva. As avaliações de segurança e tolerabilidade serão listadas e resumidas descritivamente por grupo de tratamento como observações e, quando apropriado, como alteração da linha de base. Os valores dos parâmetros PK do plasma serão listados e resumidos por grupo de tratamento. A proporcionalidade da dose pode ser avaliada com um modelo de potência e análise de inclinação.

Os testes laboratoriais de segurança serão tabulados e quaisquer valores fora do intervalo destacados. Mudanças clinicamente significativas nos resultados laboratoriais de segurança serão registradas como EAs.