Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von subkutanem TRV250

Dies ist eine zweiteilige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelstudie der Phase 1 mit Einzeldosis zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von subkutan verabreichtem TRV250 nach durch Glyceroltrinitrat-Infusion hervorgerufenen Migränekopfschmerzen.

Etwa 360 Patienten (120 in Teil A und 240 in Teil B) sollen die Dosierung und die Beurteilungen abschließen.

Teil A wird eine Proof-of-Concept-Studie sein; etwa 120 Patienten werden randomisiert einer von zwei Behandlungen zugeteilt (60 Patienten pro Behandlungsarm). Die Patienten erhalten entweder TRV250 (20 mg) oder ein Placebo, das doppelblind subkutan verabreicht wird. Teil B wird eine Dosisfindungsstudie sein; Etwa 240 Patienten werden randomisiert einer von 4 Behandlungen zugeteilt (60 Patienten pro Behandlungsarm). Die Patienten erhalten 1 von 3 Dosen TRV250 oder Placebo, die doppelblind subkutan verabreicht werden.

Die Studie besteht aus 3 Phasen: Screening, Confinement und Follow-Up. Die Patienten werden an einem ambulanten Screening-Besuch, einer dreitägigen stationären Entbindungsphase, die eine GTN-Infusion und Behandlung mit TRV250 oder Placebo umfasst, und einem ambulanten Sicherheits-Follow-up-Besuch 5 bis 7 Tage nach der Dosis teilnehmen.

Die voraussichtliche Teilnahmedauer beträgt bis zu 6 Wochen.

Die Diagnose und die Einschlusskriterien umfassen männliche und weibliche Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) mit einem Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 32 kg/m2 einschließlich beim Screening. Der Patient muss eine Migräne ohne Aura gemäß den Kriterien 1.1 der International Headache Society (IHS) und zwischen 1 Migräneanfall alle zwei Monate bis zu 8 Migräneanfällen pro Monat erleben. Sie sollten mit Triptanen ein positives Ergebnis für ihre Migräneattacken haben (Triptan-Responder).

Das Prüfpräparat (TRV250) wird durch subkutane Injektion verabreicht (10 mg/ml pro Injektion). In Teil A werden 2 Injektionen verabreicht, um eine Einzeldosis von 20 mg abzugeben. In Teil B werden die zu verabreichenden Dosismengen nach einer Zwischenanalyse der in Teil A gesammelten Daten festgelegt; Die ausgewählten Dosen werden jedoch die in Teil A verabreichten Dosen nicht überschreiten (es werden bis zu 2 Injektionen verabreicht, um eine Einzeldosis von bis zu 20 mg abzugeben). Abgestimmte Placebo-Injektionen werden durch subkutane Injektionen verabreicht, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

Da es sich hierbei um eine explorative Studie zum Zwecke der Schätzung und Vorhersage handelt, werden Bayes'sche Schätzungen zusammen mit späteren Vorhersagewahrscheinlichkeiten bereitgestellt, um die primären und sekundären Wirksamkeitsziele gegebenenfalls zu berücksichtigen. Zur Bewertung der sekundären Sicherheit und der pharmakokinetischen Ziele werden standardmäßige deskriptive Statistiken bereitgestellt.

Zwischenanalysen werden am Ende von Teil A der Studie durchgeführt, bevor mit Teil B fortgefahren wird. Vorläufige Pharmakokinetiken (unter Verwendung von Nennzeiten) werden durchgeführt, um AUCt, AUC∞, Cmax und t1/2 abzuschätzen. Diese vorläufigen Daten zur Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit werden am Ende von Teil A unverblindet ausgewertet und vor Beginn von Teil B unverblindet mit den Prüfärzten geteilt.

Sobald die Studie abgeschlossen ist, werden die pharmakokinetischen Analysen unter Verwendung der tatsächlichen Sammelzeiten durchgeführt.

In Teil A wird der Unterschied in den Behandlungsanteilen von Patienten, bei denen bis zu 4 Stunden nach der Einnahme Kopfschmerzen auftreten, unter Verwendung eines Chi-Quadrats getestet. Wenn der Patient eine Notfallmedikation benötigt, wird der Patient als Non-Responder betrachtet. In Teil B wird ein Bayes'scher Ansatz unter Verwendung der aus Teil A erhaltenen Vorabinformationen verwendet. Der Anteil der Patienten, bei denen bis zu 4 Stunden nach der Einnahme Kopfschmerzen auftreten, wird unter Verwendung einer Bayes'schen hierarchischen logistischen Regression modelliert. Diese logistische Regression umfasst eine kontinuierliche Kovariate für die TRV250-Dosis, wobei Placebo als 0 mg TRV250 angesehen wird. Wenn der Patient eine Notfallmedikation benötigt, wird der Patient als Non-Responder betrachtet.

Demografische Daten und Basisdaten werden aufgelistet und anschaulich zusammengefasst. Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertungen werden nach Behandlungsgruppen als Beobachtungen und gegebenenfalls als Änderung gegenüber dem Ausgangswert deskriptiv aufgelistet und zusammengefasst. Die Plasma-PK-Parameterwerte werden nach Behandlungsgruppen aufgelistet und zusammengefasst. Die Dosisproportionalität kann mit einem Leistungsmodell und einer Steigungsanalyse bewertet werden.

Sicherheitslabortests werden tabellarisch aufgeführt und alle außerhalb des Bereichs liegenden Werte hervorgehoben. Klinisch signifikante Änderungen der Sicherheitslaborergebnisse werden als UE erfasst.