Un essai pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du TRV250 sous-cutané

Il s'agit d'une étude parallèle de phase 1, en deux parties, à dose unique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du TRV250 sous-cutané après une céphalée de type migraine provoquée par une perfusion de trinitrate de glycéryle.

Environ 360 patients (120 dans la partie A et 240 dans la partie B) doivent compléter le dosage et les évaluations.

La partie A sera une étude de preuve de concept ; environ 120 patients seront randomisés pour recevoir 1 des 2 traitements (60 patients par bras de traitement). Les patients recevront soit du TRV250 (20 mg) soit un placebo administré par voie sous-cutanée en double aveugle. La partie B sera une étude de détermination de la dose ; environ 240 patients seront randomisés pour recevoir 1 des 4 traitements (60 patients par bras de traitement). Les patients recevront 1 des 3 doses de TRV250 ou un placebo administrées par voie sous-cutanée en double aveugle.

L'étude comprendra 3 phases : dépistage, confinement et suivi. Les patients participeront à une visite de dépistage ambulatoire, à une phase de confinement en hospitalisation de 3 jours qui comprend une perfusion de GTN et un traitement avec TRV250 ou un placebo, et une visite de suivi de la sécurité ambulatoire 5 à 7 jours après l'administration.

La durée prévue de participation est de 6 semaines maximum.

Le diagnostic et les critères d'inclusion couvrent les patients masculins et féminins âgés de 18 à 55 ans (inclus), avec un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 kg/m2 inclus au moment du dépistage. Le patient doit ressentir une migraine sans aura telle que définie par les critères 1.1 de l'International Headache Society (IHS) et subir entre 1 crise de migraine tous les deux mois et 8 crises de migraine par mois. Ils auraient dû avoir un résultat positif avec Triptans, pour leurs crises de migraine (Triptan Responders).

Le produit expérimental (TRV250) sera administré par injection sous-cutanée (10 mg/ml par injection). Dans la partie A, 2 injections seront administrées pour délivrer une dose unique de 20 mg. Dans la partie B, les niveaux de dose à administrer seront décidés après une analyse intermédiaire des données recueillies dans la partie A ; cependant, les doses sélectionnées ne dépasseront pas celles administrées dans la partie A (jusqu'à 2 injections seront administrées pour délivrer une dose unique allant jusqu'à 20 mg). Des injections de placebo appariées seront administrées par injections sous-cutanées pour maintenir l'insu.

Étant donné qu'il s'agit d'une étude exploratoire à des fins d'estimation et de prédiction, des estimations bayésiennes ainsi que des probabilités prédictives postérieures seront fournies pour répondre aux objectifs d'efficacité primaires et secondaires, le cas échéant. Des statistiques descriptives standard seront fournies pour évaluer les objectifs secondaires d'innocuité et de pharmacocinétique.

Des analyses intermédiaires seront effectuées à la fin de la partie A de l'étude avant de passer à la partie B. Une pharmacocinétique préliminaire (utilisant des temps nominaux) sera effectuée pour estimer l'ASCt, l'ASC∞, la Cmax et la t1/2. Ces données préliminaires d'efficacité, de pharmacocinétique, d'innocuité et de tolérabilité seront évaluées sans insu à la fin de la partie A et partagées avec les enquêteurs de manière non aveugle, avant de commencer la partie B.

Une fois l'étude terminée, les analyses pharmacocinétiques seront effectuées en utilisant les temps de collecte réels.

Dans la partie A, la différence dans les proportions de traitement des patients qui souffrent de maux de tête survenant jusqu'à 4 heures après l'administration sera testée à l'aide d'un chi carré. Si le patient a besoin d'un médicament de secours, il sera considéré comme un non-répondeur. Dans la partie B, une approche bayésienne sera utilisée en utilisant les informations préalables obtenues de la partie A. La proportion de patients qui souffrent de maux de tête survenant jusqu'à 4 heures après l'administration sera modélisée à l'aide d'une régression logistique hiérarchique bayésienne. Cette régression logistique comprendra une covariable continue pour la dose de TRV250 où le placebo est considéré comme étant 0 mg de TRV250. Si le patient a besoin d'un médicament de secours, il sera considéré comme un non-répondeur.

Les données démographiques et de référence seront répertoriées et résumées de manière descriptive. Les évaluations de l'innocuité et de la tolérabilité seront répertoriées et résumées de manière descriptive par groupe de traitement en tant qu'observations et, le cas échéant, en tant que changement par rapport à la ligne de base. Les valeurs des paramètres PK plasmatiques seront répertoriées et résumées par groupe de traitement. La proportionnalité de la dose peut être évaluée avec un modèle de puissance et une analyse de pente.

Les tests de laboratoire de sécurité seront tabulés et toutes les valeurs hors plage seront mises en évidence. Les changements cliniquement significatifs dans les résultats de laboratoire de sécurité seront enregistrés comme des EI.