Ett försök för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och toleransen av subkutan TRV250

Detta är en fas 1, tvådelad, enstaka dos, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallell studie för att utvärdera effektivitet, säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för subkutan TRV250 efter glyceryltrinitratinfusionsframkallad huvudvärk av migräntyp.

Cirka 360 patienter (120 i del A och 240 i del B) planeras att slutföra dosering och bedömningar.

Del A kommer att vara en proof of concept-studie; cirka 120 patienter kommer att randomiseras till 1 av 2 behandlingar (60 patienter per behandlingsarm). Patienterna kommer att få antingen TRV250 (20 mg) eller placebo administrerat subkutant på ett dubbelblindt sätt. Del B kommer att vara en dosvarierande studie; cirka 240 patienter kommer att randomiseras till 1 av 4 behandlingar (60 patienter per behandlingsarm). Patienterna kommer att få 1 av 3 doser av TRV250 eller placebo administrerat subkutant på ett dubbelblindt sätt.

Studien kommer att bestå av tre faser: screening, instängning och uppföljning. Patienterna kommer att delta i ett polikliniskt screeningbesök, en 3-dagars slutenvårdsfas som omfattar GTN-infusion och behandling med TRV250 eller placebo, och ett säkerhetsuppföljningsbesök polikliniskt 5 till 7 dagar efter dosering.

Den förväntade varaktigheten för deltagande är upp till 6 veckor.

Diagnosen och kriterierna för inkludering omfattar manliga och kvinnliga patienter i åldern 18-55 år (inklusive), med ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18-32 kg/m2 vid screening. Patienten måste uppleva en migrän utan aura enligt definitionen av International Headache Society (IHS) kriterier 1.1 och uppleva mellan 1 migränanfall varannan månad till 8 migränanfall per månad. De borde ha haft ett positivt resultat med Triptans, för sina migränattacker (Triptan Responders).

Undersökningsprodukten (TRV250) kommer att administreras genom subkutan injektion (10 mg/ml per injektion). I del A kommer 2 injektioner att ges för att ge en engångsdos på 20 mg. I del B kommer de dosnivåer som ska administreras att beslutas efter interimsanalys av de data som samlats in i del A; dock kommer de valda doserna inte att överstiga den som administreras i del A (upp till 2 injektioner kommer att administreras för att leverera en engångsdos på upp till 20 mg). Matchade placebo-injektioner kommer att administreras genom subkutana injektioner för att bibehålla blindningen.

Eftersom detta är en explorativ studie i syfte att uppskatta och förutsäga, kommer Bayesianska uppskattningar tillsammans med posteriora prediktiva sannolikheter att tillhandahållas för att tillgodose de primära och sekundära effektivitetsmålen, när så är lämpligt. Beskrivande standardstatistik kommer att tillhandahållas för att bedöma sekundära säkerhets- och farmakokinetiska mål.

Interimsanalyser kommer att utföras i slutet av del A av studien innan man fortsätter till del B. Preliminär farmakokinetik (med nominella tider) kommer att utföras för att uppskatta AUCt, AUC∞, Cmax och t1/2. Dessa preliminära data om effekt, farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet kommer att utvärderas oförblindad i slutet av del A och delas med utredarna på ett oförblindat sätt, innan del B påbörjas.

När studien är klar kommer farmakokinetiska analyser att slutföras med faktiska insamlingstider.

I del A kommer skillnaden i behandlingsproportioner för patienter som upplever huvudvärk upp till 4 timmar efter dosering att testas med hjälp av en chi-kvadrat. Om patienten behöver räddningsmedicin kommer patienten att betraktas som en icke-svarare. I del B kommer ett Bayesianskt tillvägagångssätt att användas med den tidigare informationen som erhållits från Del A. Andelen patienter som upplever huvudvärk upp till 4 timmar efter dosering kommer att modelleras med en Bayesiansk hierarkisk logistisk regression. Denna logistiska regression kommer att inkludera en kontinuerlig kovariat för TRV250-dos där Placebo anses vara 0 mg TRV250. Om patienten behöver räddningsmedicin kommer patienten att betraktas som en icke-svarare.

Demografiska data och baslinjedata kommer att listas och sammanfattas beskrivande. Säkerhets- och tolerabilitetsbedömningar kommer att listas och sammanfattas beskrivande efter behandlingsgrupp som observationer och när så är lämpligt, som förändringen från baslinjen. Plasma PK-parametervärden kommer att listas och sammanfattas efter behandlingsgrupp. Dosproportionalitet kan bedömas med en effektmodell och lutningsanalys.

Säkerhetslaboratorietester kommer att tas i tabellform och alla värden utanför intervallet markeras. Kliniskt signifikanta förändringar i säkerhetslaboratorieresultat kommer att registreras som biverkningar.