Испытание по оценке эффективности, безопасности и переносимости подкожного TRV250
Фаза 1, состоящая из двух частей, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое параллельное исследование с однократной дозой для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики подкожного введения TRV250 после инфузии глицерилтринитрата
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое параллельное исследование фазы 1, состоящее из двух частей, однократной дозы для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики подкожного TRV250 после головной боли типа мигрени, вызванной инфузией тринитрата глицерина.
Приблизительно 360 пациентов (120 в Части A и 240 в Части B) планируется завершить дозирование и оценку.
Часть A будет доказательством изучения концепции; приблизительно 120 пациентов будут рандомизированы в 1 из 2 курсов лечения (по 60 пациентов в группе лечения). Пациенты будут получать либо TRV250 (20 мг), либо плацебо, вводимое подкожно двойным слепым методом. Часть B будет исследованием дозирования; примерно 240 пациентов будут рандомизированы в 1 из 4 курсов лечения (по 60 пациентов в группе лечения). Пациенты будут получать 1 из 3 доз TRV250 или плацебо, вводимых подкожно двойным слепым методом.
Исследование будет состоять из 3 этапов: скрининг, изоляция и последующее наблюдение. Пациенты будут участвовать в амбулаторном скрининговом посещении, 3-дневной стационарной фазе изоляции, которая включает инфузию GTN и лечение TRV250 или плацебо, а также последующее амбулаторное посещение для обеспечения безопасности через 5–7 дней после введения дозы.
Ожидаемая продолжительность участия до 6 недель.
Диагноз и критерии включения охватывают пациентов мужского и женского пола в возрасте 18-55 лет (включительно) с индексом массы тела (ИМТ) в пределах 18-32 кг/м2 включительно при скрининге. Пациент должен страдать мигренью без ауры в соответствии с критериями 1.1 Международного общества головной боли (IHS) и иметь от 1 приступа мигрени раз в два месяца до 8 приступов мигрени в месяц. У них должен был быть положительный результат с триптанами при их приступах мигрени (триптановые респондеры).
Исследуемый продукт (TRV250) будет вводиться путем подкожной инъекции (10 мг/мл на инъекцию). В части А будут вводиться 2 инъекции для доставки разовой дозы 20 мг. В части B уровни доз, которые будут вводиться, будут определены после предварительного анализа данных, собранных в части A; тем не менее, выбранные дозы не превышают дозы, введенной в Части А (будет введено до 2 инъекций для доставки разовой дозы до 20 мг). Соответствующие инъекции плацебо будут вводиться подкожными инъекциями для поддержания ослепления.
В силу того, что это предварительное исследование с целью оценки и прогнозирования, байесовские оценки вместе с апостериорными прогностическими вероятностями будут предоставлены для решения первичных и вторичных целей эффективности, в зависимости от обстоятельств. Для оценки вторичной безопасности и фармакокинетических целей будет предоставлена стандартная описательная статистика.
Промежуточные анализы будут проведены в конце части А исследования перед переходом к части В. Будет проведена предварительная фармакокинетика (с использованием номинального времени) для оценки AUCt, AUC∞, Cmax и t1/2. Эти предварительные данные об эффективности, фармакокинетике, безопасности и переносимости будут оцениваться в открытом виде в конце части А и сообщаться исследователям в открытом виде до начала части В.
После завершения исследования фармакокинетический анализ будет завершен с использованием фактического времени сбора.
В Части A разница в пропорциях лечения пациентов, которые испытывают головную боль, возникающую в течение 4 часов после введения дозы, будет проверена с использованием хи-квадрата. Если пациенту требуется неотложное лекарство, то он будет считаться не отвечающим на лечение. В части B будет использоваться байесовский подход с использованием предварительной информации, полученной из части A. Доля пациентов, у которых возникает головная боль в течение 4 часов после введения дозы, будет моделироваться с использованием байесовской иерархической логистической регрессии. Эта логистическая регрессия будет включать непрерывную коварианту для дозы TRV250, где плацебо считается равным 0 мг TRV250. Если пациенту требуется неотложное лекарство, то он будет считаться не отвечающим на лечение.
Демографические и исходные данные будут перечислены и резюмированы описательно. Оценки безопасности и переносимости будут перечислены и резюмированы описательно по группам лечения в виде наблюдений и, при необходимости, в виде изменения по сравнению с исходным уровнем. Значения параметра PK плазмы будут перечислены и обобщены по группам лечения. Пропорциональность дозы можно оценить с помощью модели мощности и анализа наклона.
Лабораторные тесты безопасности будут занесены в таблицу, а любые значения, выходящие за пределы допустимого диапазона, будут выделены. Клинически значимые изменения результатов лабораторных исследований безопасности будут регистрироваться как нежелательные явления.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Greater Mancherster
-
Manchester, Greater Mancherster, Соединенное Королевство, M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester (Early Phase Unit), Neuroscience Centre of Excellence
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациент мужчина или женщина в возрасте от 18 до 55 лет включительно.
- Индекс массы тела пациента (ИМТ) составляет от 18 до 32 кг/м2 включительно.
- Пациент должен иметь клинический диагноз мигрени без ауры (критерии IHS 1.1) и иметь от 1 приступа мигрени раз в два месяца до 8 приступов мигрени в месяц. У них должен был быть положительный результат с триптанами при их приступах мигрени (триптановые респондеры).
Критерий исключения:
- Пациент ранее подвергался воздействию TRV250.
- Аномальная ЭЭГ при скрининге или факторы риска повышенного судорожного потенциала, такие как предшествующие судороги, фебрильные судороги в анамнезе, опухоль головного мозга, инсульт, цереброваскулярное заболевание или тяжелая черепно-мозговая травма.
- Пациент с артериальной гипотензией или гипертонией в анамнезе, в том числе там, где она в настоящее время находится под контролем.
- Пациент, принимающий профилактическое лечение мигрени, такое как бета-блокаторы, за 28 дней до инфузии GTN в 1-й день.
- ЧСС в покое
- QTcF > 450 мс при скрининге (среднее значение трех ЭКГ) или инфузии до GTN в 1-й день.
- Пациент с другим расстройством головной боли, таким как менструальная мигрень, хроническая мигрень, кластерная головная боль, головная боль напряжения или другие состояния хронической головной боли.
- Пациенты, имеющие в анамнезе или в семейном анамнезе любое внутричерепное поражение сосудов, такое как субарахноидальная аневризма или подобное, и пациенты с соответствующим неврологическим анамнезом.
- Пациенты, имеющие аллергию/противопоказания к применению Триптана.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Часть A: TRV250 для подкожной инъекции
2 подкожных инъекции (10 мг/мл на инъекцию)
|
Инъекции TRV250 SC
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Часть A: плацебо для подкожной инъекции
2 п/к инъекции (идентично TRV250)
|
П/к инъекции плацебо
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Часть B: 1 доза TRV250 для подкожной инъекции
1 из 3 доз TRV250 (используя 2 одинаковых шприца)
|
Доза 1 из 3 TRV250
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Часть B: доза TRV250 2 для подкожной инъекции
1 из 3 доз TRV250 (используя 2 одинаковых шприца)
|
Доза 2 из 3 инъекций TRV250 SC
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Часть B: 3 доза TRV250 для подкожной инъекции
1 из 3 доз TRV250 (используя 2 одинаковых шприца)
|
Доза 3 из 3 инъекций TRV250 SC
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Часть B: плацебо для подкожной инъекции
Плацебо (с использованием шприцев, идентичных рукам TRV250)
|
П/к инъекции плацебо
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Первичным результатом этого исследования является доля пациентов, которые испытывали головную боль от приема дозы до 4 часов после приема, которая превышает оценку головной боли по вербальной числовой шкале (NRS) ≥2 баллов.
Временное ограничение: 0-4 часа после введения дозы
|
Вербально-числовая оценка (NRS) и характеристики головной боли (реакция на боль, отсутствие боли, тошнота, светобоязнь) Оценка: 0 минут до начала инфузии GTN и каждые 15 минут до 4 часов после введения дозы
|
0-4 часа после введения дозы
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Доля пациентов, которые испытывали головную боль, возникающую в различные моменты времени от приема препарата до 8 часов после приема препарата, которая превышала вербальную оценку головной боли по шкале NRS на ≥2 баллов.
Временное ограничение: 0-8 часов после приема
|
Оценка и характеристики головной боли NRS: 0 минут (минут) перед началом GTN, каждые 15 минут до 4 часов (часов) после приема дозы, каждые 30 минут до 8 часов после приема дозы
|
0-8 часов после приема
|
|
Доля пациентов, которые испытывают головную боль, возникающую в различные моменты времени от приема препарата до 8 часов после приема препарата, которая превышает вербальную оценку головной боли по шкале NRS на ≥3 баллов.
Временное ограничение: 0-8 часов после приема
|
Оценка и характеристики головной боли NRS: 0 минут (минут) перед началом GTN, каждые 15 минут до 4 часов (часов) после приема дозы, каждые 30 минут до 8 часов после приема дозы
|
0-8 часов после приема
|
|
Доля пациентов, которые испытывают головную боль, возникающую в различные моменты времени от приема препарата до 8 часов после приема препарата, которая превышает вербальную оценку головной боли по шкале NRS ≥4 баллов.
Временное ограничение: 0-8 часов после приема
|
Оценка и характеристики головной боли NRS: 0 минут (минут) перед началом GTN, каждые 15 минут до 4 часов (часов) после приема дозы, каждые 30 минут до 8 часов после приема дозы
|
0-8 часов после приема
|
|
Реакция на боль (PR) через 2 часа после инъекции TRV250 или плацебо
Временное ограничение: каждые 2 часа в течение 24 часов
|
Двухчасовая болевая реакция (2HPR; болевая реакция определяется как уменьшение тяжести мигренозной головной боли от вербальной оценки NRS ≥4 баллов через 60 минут после начала инфузии GTN до ≤3 через 24 часа наблюдения)
|
каждые 2 часа в течение 24 часов
|
|
PF через 2 часа после инъекции TRV250 или плацебо.
Временное ограничение: каждые 2 часа в течение 24 часов
|
Двухчасовое отсутствие боли (2HPF; отсутствие боли определяется как уменьшение тяжести мигренозной головной боли от вербальной оценки NRS ≥4 баллов через 60 минут после начала инфузии GTN до ≤1 через 24 часа наблюдения)
|
каждые 2 часа в течение 24 часов
|
|
Устойчивая болевая реакция от 2 до 24 часов (SPR 2-24 ч): PR через 2 часа после введения TRV250 или плацебо, без введения каких-либо препаратов для экстренной помощи и без головной боли типа мигрени с вербальной оценкой NRS ≥4 баллов
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
Устойчивая болевая реакция от 2 до 24 часов
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Отсутствие тошноты в период от 2 до 24 часов у пациентов с тошнотой через 60 минут после начала инфузии ГТН
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
Отсутствие тошноты от 2 до 24 часов
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Отсутствие светобоязни между 2 и 24 часами у пациентов со светобоязнью через 60 минут после начала инфузии ГТН.
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
Отсутствие светобоязни от 2 до 24 часов
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Доля пациентов, нуждающихся в применении неотложной помощи в различные моменты времени.
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Доля пациентов, нуждающихся в применении неотложной помощи в различные моменты времени.
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Влияние TRV250 на реполяризацию сердца, определенное с помощью сердечной телеметрии.
Временное ограничение: Непрерывная сердечная телеметрия: от 8 часов до GTN до 24 часов после введения дозы
|
Пациенты будут находиться под наблюдением с помощью сердечной телеметрии, начиная с Дня -1, в течение как минимум 8 часов перед инфузией GTN и в течение как минимум 24 часов после введения исследуемого препарата.
Любые события сердечной телеметрии будут распечатаны и записаны.
Все данные сердечной телеметрии будут храниться и могут быть проанализированы позже при разработке TRV250 для оценки потенциального воздействия препарата на сердечную проводимость и/или при необходимости для оценки корреляции между сердечным ритмом и симптомами (такими как головокружение или учащенное сердцебиение).
|
Непрерывная сердечная телеметрия: от 8 часов до GTN до 24 часов после введения дозы
|
|
Влияние TRV250 на реполяризацию сердца (сердечная телеметрия)
Временное ограничение: Непрерывная сердечная телеметрия: от 8 часов до GTN до 24 часов после введения дозы
|
Влияние TRV250 на сердечную реполяризацию, как определено с помощью сердечной телеметрии.
Сердечная телеметрия начнется в день -1 как минимум за 8 часов до инфузии GTN и в течение 24 часов после введения дозы.
Любые события сердечной телеметрии будут распечатаны и записаны.
Все данные сердечной телеметрии будут храниться и могут быть проанализированы позже при разработке TRV250 для оценки потенциального воздействия препарата на сердечную проводимость и/или при необходимости для оценки корреляции между сердечным ритмом и симптомами (такими как головокружение или учащенное сердцебиение).
|
Непрерывная сердечная телеметрия: от 8 часов до GTN до 24 часов после введения дозы
|
|
Влияние TRV250 на реполяризацию сердца (электрокардиограмма)
Временное ограничение: ЭКГ в 12 отведениях: скрининг, день 1 и до 24 часов после введения дозы
|
Влияние TRV250 на реполяризацию сердца, определенное по электрокардиограмме (ЭКГ) для проверки влияния TRV250 на удлинение интервала QT.
ЭКГ в 12 отведениях будет снята при скрининге и в день 1 перед введением GTN в трех экземплярах с интервалом примерно в 1 минуту.
ЭКГ также будет собираться в отдельные моменты времени: через 1 час, 4 часа и 24 часа после введения дозы.
ЭКГ в 12 отведениях следует снимать после того, как пациент отдохнет в положении лежа на спине не менее 5 минут.
|
ЭКГ в 12 отведениях: скрининг, день 1 и до 24 часов после введения дозы
|
|
Оценка безопасности — оценка места инъекции
Временное ограничение: во время инфузии GTN (0 часов) до 24 часов после введения дозы
|
боли, болезненности, эритемы/покраснения и уплотнения/отека в местах инъекций будут проводиться перед инфузией GTN и в период от 0 до по крайней мере 24 часов после введения дозы.
|
во время инфузии GTN (0 часов) до 24 часов после введения дозы
|
|
Модель данных PK для каждой комбинации пациент/доза: AUC(0-∞)
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
AUC от 0 до бесконечности времени (нг∙ч/мл) перед приемом дозы, 0,25, между 1-3 часами, между 6-12 часами, 24 часами
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Модель данных PK для каждой комбинации пациент/доза: AUC(0-24)
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
AUC от 0 до 24 часов после приема (нг∙ч/мл) перед приемом, 0,25, между 1-3 часами, между 6-12 часами, 24 часами
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Модель данных фармакокинетики для каждой комбинации пациент/доза: Cmax (нг/мл) o Tmax - время достижения максимальной концентрации (часы) o t1/2 - период полувыведения (часы)
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
Cmax (нг/мл) перед приемом, 0,25, через 1-3 часа, через 6-12 часов, через 24 часа
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Модель данных ФК для каждой комбинации пациент/доза: Tmax
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
Время достижения максимальной концентрации (часы) перед приемом дозы 0,25, между 1-3 часами, между 6-12 часами, 24 часами
|
до 24 часов после введения дозы
|
|
Модель данных ФК для каждой комбинации пациент/доза: t1/2
Временное ограничение: до 24 часов после введения дозы
|
период полувыведения (часы) перед приемом, 0,25, между 1-3 часами, между 6-12 часами, 24 часами
|
до 24 часов после введения дозы
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Рецидив мигренозной головной боли определяется как вербальная оценка головной боли по шкале NRS ≥4 баллов с момента определения реакции на боль (PR) в течение 24 часов наблюдения.
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Рецидив мигренозной головной боли определяется как вербальная оценка головной боли по шкале NRS ≥4 баллов с момента определения реакции на боль (PR) в течение 24 часов наблюдения.
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Устойчивое отсутствие боли от 2 до 24 часов (2-24H SPF).
Временное ограничение: 2-24 часа после введения дозы
|
Устойчивое отсутствие боли от 2 до 24 часов (2-24H SPF).
|
2-24 часа после введения дозы
|
|
Двухчасовое полное отсутствие мигрени (2H TMF; отсутствие мигрени определяется как PF + отсутствие тошноты + отсутствие рвоты + отсутствие светобоязни + отсутствие фонофобии): TMF в 2-часовой момент времени.
Временное ограничение: Два часа
|
Двухчасовое полное отсутствие мигрени (2H TMF; отсутствие мигрени определяется как PF + отсутствие тошноты + отсутствие рвоты + отсутствие светобоязни + отсутствие фонофобии): TMF в 2-часовой момент времени.
|
Два часа
|
|
Двухчасовое полное отсутствие мигрени (2H TMF; отсутствие мигрени определяется как PF + отсутствие тошноты + отсутствие рвоты + отсутствие светобоязни + отсутствие фонофобии): TMF в 2-часовой момент времени.
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Двухчасовое полное отсутствие мигрени (2H TMF; отсутствие мигрени определяется как PF + отсутствие тошноты + отсутствие рвоты + отсутствие светобоязни + отсутствие фонофобии): TMF в 2-часовой момент времени.
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Полное отсутствие мигрени между 2 и 24 часами (2-24 часа TMF): 2 часа + отсутствие тошноты + отсутствие рвоты + отсутствие светобоязни + отсутствие фонофобии между 2 часами и 24 часами после введения TRV250 или плацебо.
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Полное отсутствие мигрени между 2 и 24 часами (2-24 часа TMF): 2 часа + отсутствие тошноты + отсутствие рвоты + отсутствие светобоязни + отсутствие фонофобии между 2 часами и 24 часами после введения TRV250 или плацебо.
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Время реакции на боль (TTPR).
Временное ограничение: 0-8 часов и до 24 часов наблюдения
|
Время реакции на боль (TTPR).
|
0-8 часов и до 24 часов наблюдения
|
|
Время избавления от боли (TTPF).
Временное ограничение: 0-8 часов и до 24 часов наблюдения
|
Время избавления от боли (TTPF).
|
0-8 часов и до 24 часов наблюдения
|
|
Характеристики головной боли острой мигрени, вызванной инфузией GTN, по сравнению со спонтанной мигренью.
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Характеристики головной боли острой мигрени, вызванной инфузией GTN, по сравнению со спонтанной мигренью.
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Количество спровоцированных головных болей, которые имеют по крайней мере 2 из 4 характерных критериев мигрени (IHS 1.1 - Критерии C) и имеют по крайней мере 1 из 2 ассоциированных критериев головной боли (IHS 1.1 - Критерии D).
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Количество спровоцированных головных болей, которые имеют по крайней мере 2 из 4 характерных критериев мигрени (IHS 1.1 - Критерии C) и имеют по крайней мере 1 из 2 ассоциированных критериев головной боли (IHS 1.1 - Критерии D).
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Количество спровоцированных головных болей, которые имеют по крайней мере 2 из 4 характерных критериев мигрени (IHS 1.1 - Критерии C).
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Количество спровоцированных головных болей, которые имеют по крайней мере 2 из 4 характерных критериев мигрени (IHS 1.1 - Критерии C).
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Количество спровоцированных головных болей, которые имеют по крайней мере 1 из 2 связанных критериев головной боли (IHS 1.1 - Критерии D).
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Количество спровоцированных головных болей, которые имеют по крайней мере 1 из 2 связанных критериев головной боли (IHS 1.1 - Критерии D).
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Мониторинг тревоги с помощью
Временное ограничение: до 24 часов наблюдения
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем шкалы генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов (GAD-7) в различные моменты времени после введения дозы.
|
до 24 часов наблюдения
|
|
Ортостатическая оценка - Артериальное давление
Временное ограничение: через 4 часа после введения
|
Ортостатические оценки периода дозирования будут измеряться с дня -30 до дня -2 (до введения дозы) и после того, как пациент стоит в течение 2 минут (в первый раз после введения дозы).
Пациенты должны оставаться в положении лежа на спине, сидя или в полулежачем положении в течение первых 4 часов после приема препарата.
|
через 4 часа после введения
|
|
Ортостатическая оценка - частота сердечных сокращений
Временное ограничение: через 4 часа после введения
|
Ортостатические оценки периода дозирования будут измеряться с дня -30 до дня -2 (до введения дозы) и после того, как пациент стоит в течение 2 минут (в первый раз после введения дозы).
Пациенты должны оставаться в положении лежа на спине, сидя или в полулежачем положении в течение первых 4 часов после приема препарата.
|
через 4 часа после введения
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Dasyam, MBBS, Msc, MAC Clinical Research Manchester (Early Phase Unit)
- Директор по исследованиям: Nicklas, RN BSN CCRC, Trevena Inc.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Другие идентификационные номера исследования
- CP250-1002
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .