Neoadjuvantní Tislelizumab-Lenvatinib vs. samotná operace u stadia Ia HCC s úzkým okrajem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient se do této studie zapojí dobrovolně a poskytne písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥18 let v době podání souhlasu; muž nebo žena.
3. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0–1.
4. Jaterní funkce třídy A dle Child-Pugh.
5. Histologicky/cytologicky potvrzený nebo klinicky diagnostikovaný podle uznávaných diagnostických kritérií primární hepatocelulární karcinom (HCC) s jedním nádorem o největším průměru 2–5 cm (CNLC stadium IA).

6. Při zařazení léze splňuje kritéria pro chirurgicky resekovatelné onemocnění dle Směrnic pro diagnostiku a léčbu primárního karcinomu jater (vydání 2024); a vzhledem k velikosti a/nebo umístění nádoru je očekáván úzký chirurgický okraj (resekční okraj <1 cm), včetně kteréhokoli z následujících:

   • Léze přiléhající k hlavnímu kmeni portální žíly nebo jejím větvím prvního řádu;
   • Léze přiléhající k dolní duté žíle nebo kořenům jaterních žil;
   • Léze lokalizovaná v laloku caudatus.
7. Žádná předchozí lokální nebo systémová protinádorová léčba HCC.
8. Alespoň jedna měřitelná léze dle RECIST v1.1.
9. Dostatečná funkce hlavních orgánů do 14 dnů před zahájením léčby ve studii, jak je definováno níže:

(1) Hematologie (bez krevní transfuze do 14 dnů před screeningem; bez užití granulocytárního kolonie-stimulujícího faktoru [G-CSF]; a bez farmakologické korekce s výjimkou hemoglobinu): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; trombocyty ≥75×10^9/l; hemoglobin ≥90 g/l.

(2) Sérová chemie (bez infuze albuminu do 14 dnů před screeningem): sérový albumin ≥29 g/l; celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤5×ULN; sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec níže).

Muž: CrCl = (140 – věk) × hmotnost / (72 × sérový Cr) Žena: CrCl = [(140 – věk) × hmotnost / (72 × sérový Cr)] × 0,85 Hmotnost v kg; sérový Cr v mg/dl. (3) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤2,3 nebo prodloužení protrombinového času (PT) ≤6 sekund nad institucionální normální kontrolu.

(4) Bílkovina v moči <2+; pokud je bílkovina v moči ≥2+, lze provést kvantifikaci 24hodinové bílkoviny v moči a pacienti s 24hodinovou bílkovinou v moči <1,0 g jsou způsobilí.

10. Řízení virové hepatitidy:

• U pacientů s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV): HBV DNA musí být <500 IU/ml (pokud pracoviště hlásí pouze v kopiích/ml, <2 500 kopií/ml) a pacient musí před zahájením léčby ve studii podstoupit anti-HBV terapii alespoň 14 dní (dle místního standardu péče, např. entecavir) a musí být ochoten pokračovat v antivirové terapii po celou dobu studie.

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na RNA viru hepatitidy C (HCV), musí podstoupit antivirovou terapii dle místních standardních léčebných doporučení a abnormality jaterních funkcí nesmí být větší než stupeň 1 dle CTCAE.

  11. Antikoncepce: Ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce nebo kondomy) během léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce; je vyžadován negativní těhotenský test ze séra nebo moči do 7 dnů před zařazením; ženy nesmí kojit. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie.

  12. Účastník je schopen a ochoten dodržovat požadavky protokolu a harmonogram sledování.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známý intrahepatální cholangiokarcinom, sarkomatoidní HCC, smíšenobuněčný karcinom nebo fibrolamelární karcinom; jakýkoli jiný aktivní maligní nádor současně s HCC nebo v posledních 5 letech, s výjimkou definitivně léčených lokalizovaných nádorů (např. bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ nebo karcinom prsu in situ).
2. Plánovaná nebo předchozí transplantace solidního orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně (transplantace rohovky je povolena).
3. Známá přecitlivělost na makromolekulární proteinové produkty nebo známá alergie na kteroukoli pomocnou látku tislelizumabu.
4. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění.
5. Užívání imunosupresivních látek nebo systémová nebo absorbovatelná topická kortikosteroidní terapie za účelem imunosuprese (dávka >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent), která probíhá do 2 týdnů před zařazením.
6. Klinicky symptomatická ascites nebo pleurální výpotek vyžadující terapeutickou paracentézu, torakocentézu nebo drenáž.
7. Nekontrolované klinicky významné srdeční příznaky nebo onemocnění, včetně:

(1) Srdeční selhání stupně II nebo vyššího dle New York Heart Association (NYHA); (2) Nestabilní angina pectoris; (3) Infarkt myokardu v posledním roce; (4) Klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci.

8. Současné (v posledních 3 měsících) gastrointestinální stavy včetně jícnových varixů, aktivního žaludečního nebo duodenálního vředu, ulcerózní kolitidy, portální hypertenze nebo aktivního krvácení z neresekovaného nádoru/nádorů, nebo jakýkoli jiný stav, který podle posouzení zkoušejícího představuje riziko gastrointestinálního krvácení nebo perforace.

9. Anamnéza nebo současný důkaz závažného krvácení (ztráta krve >30 ml v posledních 3 měsících), hemoptýzy (>5 ml čerstvé krve v posledních 4 týdnech) nebo tromboembolické příhody v posledních 12 měsících (včetně cévní mozkové příhody a/nebo přechodné ischemické ataky).

10. Aktivní infekce nebo horečka neznámého původu >38,5 °C během screeningu nebo před první dávkou (horečka, kterou zkoušející posoudí jako související s nádorem, je povolena).

11. Vrozená nebo získaná imunodeficience, jako je infekce HIV. 12. Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před podáním léčby ve studii.

13. Užívání tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou nebo podání léků s imunomodulačními účinky do 2 týdnů před první dávkou.

14. Známá anamnéza zneužívání psychoaktivních látek, alkoholismu nebo užívání nelegálních drog.

15. Probíhající závažné nežádoucí příhody související s léčbou před zařazením do této studie.

16. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí účastníka nevhodným pro studii, včetně faktorů, které mohou vyžadovat předčasné ukončení (např. jiná závažná onemocnění [včetně psychiatrických poruch] vyžadující souběžnou léčbu, závažné laboratorní abnormality nebo rodinné/sociální okolnosti, které mohou ohrozit bezpečnost účastníka nebo narušit sběr dat a vzorků).