Optimální dávka antivenomu pro Daboia Siamensis Envenomings (ODADS)

Snake-bite envenoming (SBE) byl Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 2017 přeřazen do kategorie prioritních opomíjených tropických nemocí. Antivenom je považován za jeden z nákladově nejefektivnějších zdravotních intervencí. Navzdory tomu, kvůli problémům ve výrobě, závislosti na chladícím řetězci při přepravě a skladování a geograficky vzdálenému umístění pacientů s většinou otravou, mnoho pacientů nedostává požadovaný protijed včas. Strategie WHO pro globálně koordinovanou reakci na SBE zdůraznila potřebu upřednostnit klinický výzkum bezpečnosti a účinnosti protijedů.

Myanmar je zemí s vysokým výskytem hadího uštknutí s odhadovaným počtem 25 000 hadích uštknutí a 1250 úmrtími ročně. Daboia siamensis (zmije východní Russellova) je zodpovědná za 85 % hadích uštknutí do nemocnic v Myanmaru. Vzhledem k jejich přirozenému prostředí a množství kořisti v rýžových polích se otrava vyskytuje převážně ve venkovských oblastech, které postihují zemědělské pracovníky.

Po nedávné 4leté společné iniciativě mezi institucemi v Myanmaru a Austrálii nazvané Myanmar Snakebite project se výrobní zařízení proti jedu zlepšila a výsledkem je výroba nového monospecifického lyofilizovaného F(ab)'2 antivenomu (Viper antivenom BPI). Nový lyofilizovaný protijed nahradil dřívější tekutý protijed a byl distribuován po celé zemi. Současná strategie dávkování je založena na nepublikovaných výsledcích preklinického testování a je rozdělena do dvou dávek podle nepřítomnosti nebo přítomnosti klinických příznaků závažnosti při projevu (80 ml a 160 ml, v tomto pořadí). Nebyly publikovány žádné údaje z klinických studií ani údaje po uvedení přípravku na trh, které by podpořily účinnost nebo toxicitu těchto doporučených dávek. Tento nedostatek robustních klinických důkazů na podporu dávkování protijedů se odráží po celém světě s několika dobře provedenými studiemi ke stanovení bezpečnosti a účinnosti protijedů.

Tento článek představuje nový, na modelu založený, Bayesovský adaptivní design fáze 2 pro stanovení optimálního dávkování protijedu pro otravu zmijí Russellovou. V této souvislosti existují dvě souběžné úvahy pro optimalizaci dávky. Za prvé, účinnost dávky, definovaná v tomto kontextu jako obnovení srážení krve během 6 hodin; za druhé toxicita závislá na dávce, definovaná jako výskyt anafylaktické reakce během 180 minut po podání protijedu. Návrh založený na modelu odhaduje křivky závislosti odezvy na dávce jak pro výsledek účinnosti, tak pro výsledek toxicity, a tak odvodí uživatelem definovanou „optimální dávku“. Pacienti budou randomizováni v poměru 4:1 buď k adaptivní dávce, nebo ke standardní péči, v daném pořadí.

Studijní tým provede řadu vnořených studií v rámci studie pro zjištění dávky:

• Hodnocení farmakokinetických vlastností jedu Daboia siamensis před a po podání proti jedu.
• Paralelní pozorovací studie těžce otravovaných pacientů, kterým bude podáváno 160 ml (současný standard péče).
• Analýza citlivosti a specificity 20WBCT a bod péče International Normalized Ratio při detekci koagulopatie.
• Prospektivní sledování pacientů s otravou k definování následků otravy Daboia siamensis envenoming.
• Hodnocení derivátů ferrylhemu v moči postižených pacientů.