Dose optimale d'antivenin pour les envenimations de Daboia Siamensis (ODADS)

L'envenimation par morsure de serpent (SBE) a été reclassée comme maladie tropicale négligée prioritaire par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2017. L'antivenin est considéré comme l'une des interventions de santé les plus rentables. Malgré cela, en raison des difficultés de fabrication, du recours à la chaîne du froid pour le transport et le stockage et de l'emplacement géographiquement éloigné de la plupart des patients envenimés, de nombreux patients ne reçoivent pas l'antivenin dont ils ont besoin en temps opportun. La stratégie de l'OMS pour une réponse coordonnée à l'échelle mondiale au SBE a souligné la nécessité de donner la priorité à la recherche clinique sur l'innocuité et l'efficacité des sérums antivenimeux.

Le Myanmar est un pays où l'incidence des morsures de serpent est élevée, avec environ 25 000 morsures de serpent et 1 250 décès par an. Daboia siamensis (vipère de l'Est du Russell) est responsable de 85 % des morsures de serpent se présentant dans les hôpitaux du Myanmar. Compte tenu de leur habitat naturel et de l'abondance de proies dans les rizières, l'envenimation se produit principalement dans les zones rurales affectant les travailleurs agricoles.

Suite à une récente initiative de collaboration de 4 ans entre des institutions du Myanmar et d'Australie intitulée le projet Myanmar Snakebite, les installations de production d'antivenin se sont améliorées, ce qui a abouti à la production d'un nouvel antivenin F(ab)'2 monospécifique lyophilisé (Viper antivenin BPI). Le nouvel antivenin lyophilisé a remplacé l'ancien antivenin liquide et a été distribué dans tout le pays. La stratégie de dosage actuelle est basée sur des résultats non publiés d'essais précliniques et stratifiée en deux doses selon l'absence ou la présence de signes cliniques de gravité lors de la présentation (80 ml et 160 ml, respectivement). Aucune donnée d'essai clinique ou de données post-commercialisation n'a été publiée pour étayer l'efficacité ou la toxicité de ces doses recommandées. Ce manque de preuves cliniques solides pour étayer le dosage de l'antivenin se reflète dans le monde entier avec peu d'essais bien menés pour déterminer l'innocuité et l'efficacité des antivenins.

Cet article présente une nouvelle conception adaptative bayésienne de phase 2, basée sur un modèle, pour déterminer le dosage optimal d'antivenin pour l'envenimation de la vipère de Russell. Dans ce contexte, il y a deux considérations concurrentes pour l'optimalité de la dose. Premièrement, l'efficacité de la dose, définie dans ce contexte comme la restauration de la coagulation sanguine en 6 heures ; deuxièmement, la toxicité liée à la dose, définie comme la survenue d'une réaction anaphylactique dans les 180 minutes suivant l'administration de l'antivenin. La conception basée sur le modèle estime les courbes dose-réponse pour le résultat d'efficacité et le résultat de toxicité, et dérive ainsi une « dose optimale » définie par l'utilisateur. Les patients seront randomisés selon un ratio de 4: 1 pour une dose adaptative ou un traitement standard respectivement.

L'équipe de l'étude effectuera un certain nombre d'études emboîtées dans le cadre de l'essai de recherche de dose :

• Une évaluation des propriétés pharmacocinétiques du venin de Daboia siamensis avant et après l'administration d'antivenin.
• Une étude d'observation parallèle de patients gravement envenimés auxquels seront administrés 160 ml (norme de soins actuelle).
• Analyse de sensibilité et de spécificité du 20WBCT et du rapport international normalisé au point de service pour détecter la coagulopathie.
• Un suivi prospectif des patients envenimés pour définir les séquelles envenimantes de l'envenimation de Daboia siamensis.
• Une évaluation des dérivés de ferryl-hème dans l'urine de patients envenimés.