Optimal dos av antivenom för Daboia Siamensis Envenomings (ODADS)

Snake-bite envenoming (SBE) omkategoriserades som en prioriterad försummad tropisk sjukdom av Världshälsoorganisationen (WHO) 2017. Antivenom anses vara en av de mest kostnadseffektiva hälsoinsatserna. Trots detta, på grund av utmaningar i tillverkningen, beroende av kylkedjan för transport och lagring, och geografiskt avlägset läge för de flesta drabbade patienter, får många patienter inte det antigift de behöver i tid. WHO:s strategi för ett globalt samordnat svar på SBE belyste behovet av att prioritera klinisk forskning om säkerhet och effektivitet hos antigift.

Myanmar är ett land med en hög förekomst av ormbett med uppskattningsvis 25 000 ormbett och 1250 dödsfall per år. Daboia siamensis (östra Russells huggorm) är ansvarig för 85 % av ormbetten som presenteras på sjukhus i Myanmar. Med tanke på deras naturliga livsmiljö och överflöd av bytesdjur inom risfälten, sker förgiftning övervägande på landsbygden som påverkar jordbruksarbetare.

Efter ett nyligen genomfört 4-årigt samarbetsinitiativ mellan institutioner i Myanmar och Australien med titeln Myanmar Snakebite-projektet, har anläggningarna för produktion av antigift förbättrats, vilket resulterat i produktionen av ett nytt monospecifikt lyofiliserat F(ab)'2-antigift (Viper antivenom BPI). Det nya lyofiliserade antigiftet har ersatt det tidigare flytande antigiftet och har distribuerats över hela landet. Den nuvarande doseringsstrategin är baserad på opublicerade resultat av prekliniska tester och stratifierade i två doser beroende på frånvaro eller förekomst av kliniska kännetecken av svårighetsgrad vid presentationen (80 mL respektive 160 mL). Inga data från kliniska prövningar eller data efter marknadsföring har publicerats för att stödja effekten eller toxiciteten av dessa rekommenderade doser. Denna brist på robusta kliniska bevis för att stödja dosering av antigift återspeglas över hela världen med få väl genomförda prövningar för att fastställa säkerheten och effekten av antigift.

Denna artikel presenterar en ny fas 2, modellbaserad, Bayesiansk adaptiv design för att bestämma optimal antigiftdosering för Russells huggormsgift. I detta sammanhang finns det två samtidiga överväganden för dosoptimalitet. För det första, effektiviteten av dosen, definierad i detta sammanhang som återställande av blodkoagulation inom 6 timmar; för det andra den dosrelaterade toxiciteten, definierad som förekomsten av en anafylaktisk reaktion inom 180 minuter efter administrering av antigift. Den modellbaserade designen uppskattar dos-responskurvor för både effektutfallet och toxicitetsutfallet, och härleder således en användardefinierad "optimal dos". Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 4:1 till antingen adaptiv dos respektive standardvård.

Studieteamet kommer att utföra ett antal kapslade studier inom dossökningsstudien:

• En bedömning av de farmakokinetiska egenskaperna hos Daboia siamensis-gift före och efter administrering mot gift.
• En parallell observationsstudie av allvarligt drabbade patienter som kommer att administreras 160 ml (nuvarande standard för vård).
• Sensitivitets- och specificitetsanalys av 20WBCT och Point of Care International Normalized Ratio vid detektering av koagulopati.
• En prospektiv uppföljning av envenomed patienter för att definiera envenoming följderna av Daboia siamensis envenoming.
• En bedömning av ferryl-hem-derivat i urinen hos patienter med förgiftning.