Dose ideal de antiveneno para envenenamentos por Daboia Siamensis (ODADS)

O envenenamento por picada de cobra (SBE) foi recategorizado como uma doença tropical negligenciada prioritária pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2017. O antiveneno é considerado uma das intervenções de saúde mais econômicas. Apesar disso, devido a desafios na fabricação, dependência da cadeia de frio para transporte e armazenamento e localização geograficamente remota da maioria dos pacientes envenenados, muitos pacientes não recebem o antiveneno de que precisam em tempo hábil. A estratégia da OMS para uma resposta coordenada globalmente ao SBE destacou a necessidade de priorizar a pesquisa clínica sobre a segurança e a eficácia dos antivenenos.

Myanmar é um país com alta incidência de picadas de cobra, com uma estimativa de 25.000 picadas de cobra e 1.250 mortes por ano. Daboia siamensis (víbora do leste de Russell) é responsável por 85% das picadas de cobra que chegam aos hospitais em Mianmar. Dado seu habitat natural e abundância de presas nos arrozais, o envenenamento ocorre predominantemente em áreas rurais afetando trabalhadores agrícolas.

Após uma recente iniciativa colaborativa de 4 anos entre instituições em Mianmar e na Austrália intitulada Myanmar Snakebite project, as instalações de produção de antiveneno melhoraram, resultando na produção de um novo antiveneno F(ab)'2 liofilizado monoespecífico (Viper antivenom BPI). O novo antiveneno liofilizado substituiu o antigo antiveneno líquido e foi distribuído em todo o país. A atual estratégia de dosagem é baseada em resultados não publicados de testes pré-clínicos e estratificados em duas doses de acordo com a ausência ou presença de características clínicas de gravidade na apresentação (80 mL e 160 mL, respectivamente). Nenhum dado de ensaio clínico ou pós-comercialização foi publicado para apoiar a eficácia ou toxicidade dessas doses recomendadas. Essa falta de evidências clínicas robustas para apoiar a dosagem de antiveneno é refletida em todo o mundo, com poucos estudos bem conduzidos para determinar a segurança e a eficácia dos antivenenos.

Este artigo apresenta um novo projeto adaptativo bayesiano de fase 2, baseado em modelo, para determinar a dosagem ideal de antiveneno para o envenenamento por víbora de Russell. Neste contexto, há duas considerações simultâneas para a otimização da dose. Em primeiro lugar, a eficácia da dose, definida neste contexto como a restauração da coagulação sanguínea em 6 horas; em segundo lugar, a toxicidade relacionada à dose, definida como a ocorrência de uma reação anafilática dentro de 180 minutos após a administração do antiveneno. O projeto baseado em modelo estima curvas de dose-resposta tanto para o resultado de eficácia quanto para o resultado de toxicidade e, assim, deriva uma 'dose ideal' definida pelo usuário. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 4:1 para dose adaptativa ou tratamento padrão, respectivamente.

A equipe de estudo realizará uma série de estudos aninhados dentro do ensaio de determinação de dose:

• Uma avaliação das propriedades farmacocinéticas do veneno de Daboia siamensis antes e depois da administração do antiveneno.
• Um estudo paralelo de observação de pacientes gravemente envenenados que receberão 160mL (padrão de atendimento atual).
• Análise de sensibilidade e especificidade do 20WBCT e Point of Care International Normalized Ratio na detecção de coagulopatia.
• Um acompanhamento prospectivo de pacientes envenenados para definir as sequelas do envenenamento por Daboia siamensis.
• Uma avaliação de derivados de fersil-heme na urina de pacientes envenenados.