Optimale Dosis von Gegengift für Daboia Siamensis-Vergiftungen (ODADS)

Snake-Bite Envenoming (SBE) wurde 2017 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als vorrangig vernachlässigte Tropenkrankheit eingestuft. Antivenom gilt als eine der kosteneffektivsten Gesundheitsinterventionen. Trotzdem erhalten viele Patienten aufgrund von Herausforderungen bei der Herstellung, der Abhängigkeit von der Kühlkette für Transport und Lagerung und der geografisch abgelegenen Lage der meisten vergifteten Patienten nicht rechtzeitig das benötigte Gegengift. Die WHO-Strategie für eine global koordinierte Reaktion auf SBE betonte die Notwendigkeit, der klinischen Forschung zur Sicherheit und Wirksamkeit von Gegengiften Vorrang einzuräumen.

Myanmar ist ein Land mit einer hohen Inzidenz von Schlangenbissen mit geschätzten 25.000 Schlangenbissen und 1250 Todesfällen pro Jahr. Daboia siamensis (Östliche Russell-Viper) ist für 85 % der Schlangenbisse verantwortlich, die in Krankenhäusern in Myanmar auftreten. Aufgrund ihres natürlichen Lebensraums und der Fülle an Beute in den Reisfeldern kommt es hauptsächlich in ländlichen Gebieten zu Vergiftungen, die Landarbeiter betreffen.

Nach einer kürzlich durchgeführten 4-jährigen Kooperationsinitiative zwischen Institutionen in Myanmar und Australien mit dem Titel „Myanmar Snakebite Project“ wurden die Produktionsanlagen für Gegengifte verbessert, was zur Produktion eines neuen monospezifischen lyophilisierten F(ab)'2-Gegengifts (Viper-Gegengift BPI) führte. Das neue lyophilisierte Gegengift hat das frühere flüssige Gegengift ersetzt und wurde landesweit vertrieben. Die derzeitige Dosierungsstrategie basiert auf unveröffentlichten Ergebnissen präklinischer Tests und ist in zwei Dosierungen stratifiziert, je nach Fehlen oder Vorhandensein von klinischen Merkmalen des Schweregrads bei Vorstellung (80 ml bzw. 160 ml). Es wurden keine Daten aus klinischen Studien oder Post-Marketing-Daten veröffentlicht, die die Wirksamkeit oder Toxizität dieser empfohlenen Dosierungen belegen. Dieser Mangel an robusten klinischen Beweisen zur Unterstützung der Dosierung von Gegengiften spiegelt sich weltweit in wenigen gut durchgeführten Studien wider, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Gegengiften zu bestimmen.

Dieses Papier stellt ein neuartiges, modellbasiertes, adaptives Bayes'sches Phase-2-Design vor, um die optimale Gegengiftdosierung für Russells Viper-Vergiftung zu bestimmen. In diesem Zusammenhang gibt es zwei gleichzeitige Überlegungen zur Dosisoptimalität. Erstens die Wirksamkeit der Dosis, definiert in diesem Zusammenhang als Wiederherstellung der Blutgerinnung innerhalb von 6 Stunden; zweitens die dosisabhängige Toxizität, definiert als das Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion innerhalb von 180 Minuten nach Verabreichung des Gegengifts. Das modellbasierte Design schätzt Dosis-Wirkungs-Kurven sowohl für das Wirksamkeitsergebnis als auch für das Toxizitätsergebnis und leitet so eine benutzerdefinierte „optimale Dosis“ ab. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 4:1 entweder zur adaptiven Dosis oder zur Standardbehandlung randomisiert.

Das Studienteam wird innerhalb der Dosisfindungsstudie eine Reihe verschachtelter Studien durchführen:

• Eine Bewertung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Daboia siamensis-Gift vor und nach der Verabreichung von Gegengiften.
• Eine parallele Beobachtungsstudie an schwer vergifteten Patienten, denen 160 ml (aktueller Behandlungsstandard) verabreicht werden.
• Sensitivitäts- und Spezifitätsanalyse des 20WBCT und Point-of-Care International Normalized Ratio beim Nachweis einer Koagulopathie.
• Eine prospektive Nachsorge von vergifteten Patienten, um die vergiftenden Folgen der Vergiftung durch Daboia siamensis zu definieren.
• Eine Bewertung von Ferryl-Häm-Derivaten im Urin vergifteter Patienten.