Optymalna dawka antytoksyny dla Daboia Siamensis Envenomings (ODADS)

W 2017 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ponownie sklasyfikowała zatrucie przez ukąszenia węży (SBE) jako priorytetową zaniedbaną chorobę tropikalną. Antytoksyna jest uważana za jedną z najbardziej opłacalnych interwencji zdrowotnych. Mimo to, ze względu na wyzwania związane z produkcją, poleganie na łańcuchu chłodniczym do transportu i przechowywania oraz geograficznie odległe położenie większości pacjentów zatrutych, wielu pacjentów nie otrzymuje wymaganej antytoksyny w odpowiednim czasie. Strategia WHO dotycząca globalnie skoordynowanej reakcji na SBE podkreśliła potrzebę priorytetowego traktowania badań klinicznych nad bezpieczeństwem i skutecznością antytoksyny.

Birma jest krajem o dużej częstości ukąszeń węży, z szacunkową liczbą 25 000 ukąszeń węży i ​​1250 zgonów rocznie. Daboia siamensis (żmija wschodniego Russella) jest odpowiedzialna za 85% ukąszeń węży zgłaszanych do szpitali w Mjanmie. Biorąc pod uwagę ich naturalne środowisko i obfitość ofiar na polach ryżowych, zatrucie występuje głównie na obszarach wiejskich i dotyka pracowników rolnych.

W następstwie niedawnej 4-letniej inicjatywy współpracy między instytucjami w Mjanmie i Australii, zatytułowanej Myanmar Snakebite, zakłady produkcyjne antytoksyny uległy poprawie, co zaowocowało produkcją nowej monospecyficznej liofilizowanej antytoksyny F(ab)'2 (Viper antivenom BPI). Nowa liofilizowana antytoksyna zastąpiła dotychczasową płynną antytoksynę i została rozprowadzona w całym kraju. Obecna strategia dawkowania opiera się na niepublikowanych wynikach badań przedklinicznych i jest podzielona na dwie dawki w zależności od braku lub obecności objawów klinicznych o nasileniu podczas prezentacji (odpowiednio 80 ml i 160 ml). Nie opublikowano żadnych danych z badań klinicznych ani danych po wprowadzeniu do obrotu potwierdzających skuteczność lub toksyczność tych zalecanych dawek. Ten brak solidnych dowodów klinicznych na poparcie dawkowania antytoksyny znajduje odzwierciedlenie na całym świecie w kilku dobrze przeprowadzonych badaniach mających na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności antytoksyny.

W tym artykule przedstawiono nowatorski, oparty na modelu, adaptacyjny projekt Bayesa fazy 2 w celu określenia optymalnego dawkowania antytoksyny dla zatrucia żmii Russella. W tym kontekście istnieją dwie równoczesne kwestie dotyczące optymalności dawki. Po pierwsze, skuteczność dawki, definiowana w tym kontekście jako przywrócenie krzepliwości krwi w ciągu 6 godzin; po drugie, toksyczność zależna od dawki, definiowana jako wystąpienie reakcji anafilaktycznej w ciągu 180 minut po podaniu antytoksyny. Projekt oparty na modelu szacuje krzywe dawka-odpowiedź zarówno dla wyniku skuteczności, jak i wyniku toksyczności, a tym samym wyprowadza zdefiniowaną przez użytkownika „dawkę optymalną”. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 4:1 odpowiednio do dawki adaptacyjnej lub standardowej opieki.

Zespół badawczy przeprowadzi szereg badań zagnieżdżonych w ramach próby ustalenia dawki:

• Ocena właściwości farmakokinetycznych jadu Daboia siamensis przed i po podaniu antytoksyny.
• Równoległe badanie obserwacyjne pacjentów z ciężkim zatruciem, którym zostanie podane 160 ml (obecny standard opieki).
• Analiza czułości i swoistości testu 20WBCT oraz Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego w miejscu opieki w wykrywaniu koagulopatii.
• Prospektywna obserwacja pacjentów zatrutych w celu określenia następstw zatrucia Daboia siamensis.
• Ocena pochodnych żelazo-hemowych w moczu pacjentów zatrutych jadem.