Dose ottimale di antiveleno per gli avvelenamenti di Daboia Siamensis (ODADS)

L'avvelenamento da morso di serpente (SBE) è stato riclassificato come una malattia tropicale trascurata prioritaria dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) nel 2017. L'antiveleno è considerato uno degli interventi sanitari più convenienti. Nonostante ciò, a causa delle sfide nella produzione, della dipendenza dalla catena del freddo per il trasporto e lo stoccaggio e della posizione geograficamente remota della maggior parte dei pazienti avvelenati, molti pazienti non ricevono l'antidoto di cui hanno bisogno in modo tempestivo. La strategia dell'OMS per una risposta coordinata a livello globale all'SBE ha evidenziato la necessità di dare priorità alla ricerca clinica sulla sicurezza e l'efficacia degli antiveleni.

Il Myanmar è un paese con un'alta incidenza di morsi di serpente con una stima di 25.000 morsi di serpente e 1250 morti all'anno. Daboia siamensis (vipera di Russell orientale) è responsabile dell'85% dei morsi di serpente che si presentano agli ospedali in Myanmar. Dato il loro habitat naturale e l'abbondanza di prede all'interno delle risaie, l'avvelenamento si verifica prevalentemente nelle zone rurali e colpisce i lavoratori agricoli.

A seguito di una recente iniziativa di collaborazione di 4 anni tra istituzioni in Myanmar e Australia intitolata Myanmar Snakebite project, le strutture di produzione di antiveleno sono migliorate con la conseguente produzione di un nuovo antiveleno monospecifico F (ab)'2 (Viper antiveleno BPI). Il nuovo antiveleno liofilizzato ha sostituito il precedente antiveleno liquido ed è stato distribuito in tutto il paese. L'attuale strategia di dosaggio si basa su risultati non pubblicati di test preclinici e stratificata in due dosi in base all'assenza o alla presenza di caratteristiche cliniche di gravità alla presentazione (rispettivamente 80 ml e 160 ml). Non sono stati pubblicati dati di studi clinici o post-marketing a supporto dell'efficacia o della tossicità di queste dosi raccomandate. Questa mancanza di solide prove cliniche a supporto del dosaggio dell'antiveleno si riflette in tutto il mondo con pochi studi ben condotti per determinare la sicurezza e l'efficacia degli antiveleni.

Questo documento presenta un nuovo progetto adattivo bayesiano di fase 2, basato su modello, per determinare il dosaggio ottimale dell'antiveleno per l'avvelenamento della vipera di Russell. In questo contesto ci sono due considerazioni concorrenti per l'ottimalità della dose. In primo luogo, l'efficacia della dose, definita in questo contesto come ripristino della coagulazione del sangue entro 6 ore; in secondo luogo, la tossicità dose-correlata, definita come il verificarsi di una reazione anafilattica entro 180 minuti dalla somministrazione dell'antidoto. Il progetto basato su modello stima le curve dose-risposta sia per l'esito di efficacia che per l'esito di tossicità, e quindi deriva una "dose ottimale" definita dall'utente. I pazienti saranno randomizzati con un rapporto di 4:1 rispettivamente alla dose adattativa o allo standard di cura.

Il team di studio eseguirà una serie di studi nidificati all'interno dello studio di determinazione della dose:

• Una valutazione delle proprietà farmacocinetiche del veleno di Daboia siamensis prima e dopo la somministrazione di antiveleno.
• Uno studio di osservazione parallelo su pazienti gravemente avvelenati a cui verranno somministrati 160 ml (attuale standard di cura).
• Analisi di sensibilità e specificità del 20WBCT e point of care International Normalized Ratio al rilevamento della coagulopatia.
• Un prospettico follow-up di pazienti avvelenati per definire le sequele avvelenate dell'avvelenamento di Daboia siamensis.
• Una valutazione dei derivati ​​​​ferryl-haem nelle urine di pazienti avvelenati.