Optimale dosis tegengif voor Daboia Siamensis Envenomings (ODADS)

Snake-bite envenoming (SBE) werd in 2017 door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) opnieuw gecategoriseerd als een prioritaire verwaarloosde tropische ziekte. Antivenom wordt beschouwd als een van de meest kosteneffectieve gezondheidsinterventies. Ondanks dit, als gevolg van uitdagingen bij de fabricage, afhankelijkheid van koelketen voor transport en opslag, en geografisch afgelegen locatie van de meeste vergiftigde patiënten, ontvangen veel patiënten niet tijdig het tegengif dat ze nodig hebben. De WHO-strategie voor een wereldwijd gecoördineerde reactie op SBE benadrukte de noodzaak om prioriteit te geven aan klinisch onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van antivenoms.

Myanmar is een land met een hoge incidentie van slangenbeten met naar schatting 25.000 slangenbeten en 1250 doden per jaar. Daboia siamensis (Eastern Russell's adder) is verantwoordelijk voor 85% van de slangenbeten in ziekenhuizen in Myanmar. Gezien hun natuurlijke habitat en overvloed aan prooien in de rijstvelden, komt vergiftiging voornamelijk voor in plattelandsgebieden en treft landarbeiders.

Na een recent 4-jarig samenwerkingsinitiatief tussen instellingen in Myanmar en Australië, het Myanmar Snakebite-project genaamd, zijn de productiefaciliteiten voor antivenom verbeterd, wat heeft geleid tot de productie van een nieuw monospecifiek gelyofiliseerd F(ab)'2-antivenom (Viper antivenom BPI). Het nieuwe gelyofiliseerde tegengif heeft het voormalige vloeibare tegengif vervangen en is in het hele land verspreid. De huidige doseringsstrategie is gebaseerd op niet-gepubliceerde resultaten van preklinische testen en gestratificeerd in twee doses volgens de afwezigheid of aanwezigheid van klinische kenmerken van ernst bij presentatie (respectievelijk 80 ml en 160 ml). Er zijn geen gegevens uit klinische onderzoeken of postmarketinggegevens gepubliceerd om de werkzaamheid of toxiciteit van deze aanbevolen doses te ondersteunen. Dit gebrek aan robuust klinisch bewijs ter ondersteuning van de dosering van tegengif wordt over de hele wereld weerspiegeld met weinig goed uitgevoerde onderzoeken om de veiligheid en werkzaamheid van tegengif te bepalen.

Dit artikel presenteert een nieuw fase 2, modelgebaseerd, Bayesiaans adaptief ontwerp om de optimale antivenom-dosering voor Russells addervergiftiging te bepalen. In deze context zijn er twee gelijktijdige overwegingen voor dosisoptimaliteit. Ten eerste de werkzaamheid van de dosis, in dit verband gedefinieerd als herstel van de bloedstolling binnen 6 uur; ten tweede de dosisgerelateerde toxiciteit, gedefinieerd als het optreden van een anafylactische reactie binnen 180 minuten na toediening van het tegengif. Het op modellen gebaseerde ontwerp schat dosis-responscurven voor zowel de werkzaamheidsuitkomst als de toxiciteitsuitkomst, en leidt zo een door de gebruiker gedefinieerde 'optimale dosis' af. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 4:1 naar respectievelijk adaptieve dosis of zorgstandaard.

Het onderzoeksteam zal een aantal geneste onderzoeken uitvoeren binnen de dosisbepalingsstudie:

• Een beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen van Daboia siamensis-gif vóór en na toediening van antivenom.
• Een parallelle observatiestudie van ernstig vergiftigde patiënten die 160 ml zullen krijgen (huidige zorgstandaard).
• Gevoeligheids- en specificiteitsanalyse van de 20WBCT en Point of Care International Normalized Ratio bij het opsporen van coagulopathie.
• Een prospectieve follow-up van vergiftigde patiënten om de vergiftigende gevolgen van vergiftiging door Daboia siamensis te definiëren.
• Een beoordeling van ferryl-haem-derivaten in de urine van vergiftigde patiënten.