Optimal dosis af antivenom til Daboia Siamensis Envenomings (ODADS)

Slangebidsforgiftning (SBE) blev omkategoriseret som en prioriteret overset tropisk sygdom af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 2017. Antivenom anses for at være en af ​​de mest omkostningseffektive sundhedsinterventioner. På trods af dette, på grund af udfordringer i fremstillingen, afhængighed af kølekæde til transport og opbevaring og geografisk fjerntliggende placering af de fleste forgiftede patienter, modtager mange patienter ikke den antigift, de har brug for i tide. WHO-strategien for en globalt koordineret reaktion på SBE fremhævede behovet for at prioritere klinisk forskning i sikkerheden og effektiviteten af ​​antigifte.

Myanmar er et land med en høj forekomst af slangebid med anslået 25.000 slangebid og 1250 dødsfald om året. Daboia siamensis (det østlige Russells hugorm) er ansvarlig for 85 % af slangebid, der præsenteres på hospitaler i Myanmar. På grund af deres naturlige habitat og overflod af byttedyr inden for rismarkerne, forekommer forgiftning overvejende i landdistrikter, der påvirker landbrugsarbejdere.

Efter et nyligt 4-årigt samarbejdsinitiativ mellem institutioner i Myanmar og Australien med titlen Myanmar Snakebite-projektet, er antigiftproduktionsfaciliteterne blevet forbedret, hvilket resulterer i produktionen af ​​en ny monospecifik frysetørret F(ab)'2-antigift (Viper antivenom BPI). Det nye frysetørrede antigift har erstattet det tidligere flydende antigift og er blevet distribueret over hele landet. Den nuværende doseringsstrategi er baseret på ikke-offentliggjorte resultater af præklinisk testning og stratificeret i to doser i henhold til fravær eller tilstedeværelse af kliniske karakteristika af sværhedsgrad ved præsentationen (henholdsvis 80 ml og 160 ml). Der er ikke offentliggjort data fra kliniske forsøg eller postmarketingdata for at understøtte effektiviteten eller toksiciteten af ​​disse anbefalede doser. Denne mangel på robuste kliniske beviser til støtte for dosering af antigift afspejles over hele verden med få veludførte forsøg for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​antigifte.

Dette papir præsenterer et nyt fase 2, modelbaseret, Bayesiansk adaptivt design til at bestemme optimal antigiftdosering til Russells hugormegift. I denne sammenhæng er der to samtidige overvejelser for dosisoptimalitet. For det første effektiviteten af ​​dosis, defineret i denne sammenhæng som genoprettelse af blodkoagulation inden for 6 timer; for det andet den dosisrelaterede toksicitet, defineret som forekomsten af ​​en anafylaktisk reaktion inden for 180 minutter efter antivenomadministration. Det modelbaserede design estimerer dosis-respons-kurver for både effektudfaldet og toksicitetsresultatet og udleder således en brugerdefineret 'optimal dosis'. Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 4:1 til henholdsvis adaptiv dosis eller standardbehandling.

Undersøgelsesholdet vil udføre en række indlejrede undersøgelser inden for dosisfindingsforsøget:

• En vurdering af de farmakokinetiske egenskaber af Daboia siamensis gift før og efter antivenom administration.
• En parallel observationsundersøgelse af alvorligt forgiftede patienter, som vil blive administreret 160 ml (nuværende standard for pleje).
• Sensitivitets- og specificitetsanalyse af 20WBCT og point of care International Normalized Ratio ved påvisning af koagulopati.
• En prospektiv opfølgning af forgiftede patienter for at definere de forgiftende følger af Daboia siamensis envenoming.
• En vurdering af ferryl-hæm-derivater i urin fra forgiftede patienter.