Vliv genetických polymorfismů CYP2D6 na zranitelnost vůči lékovým interakcím s tramadolem (PREDICT)

Navzdory jeho nízkému zastoupení v játrech je CYP2D6 druhým nejdůležitějším CYP v metabolismu léčiv, metabolizuje 20 % léčiv. Vysoká interindividuální variabilita v expresi CYP2D6 se vysvětluje genetickými variacemi, ale také lékovými interakcemi (DDI). Nedávné studie poukázaly na špatnou terapeutickou předvídatelnou hodnotu DDI. Klinické výsledky DDI mohou skutečně zahrnovat několik vnitřních faktorů ovlivňujících zranitelnost a rozsah DDI, jako jsou genetické polymorfismy, komorbidity, věk a pohlaví.

V tomto ohledu je cílem tohoto výzkumného projektu prozkoumat vliv genetického polymorfismu na DDI zahrnující CYP2D6 (interakce gen-prostředí) a jeho důsledky pro účinnost a bezpečnost tramadolu v klinickém prostředí. V předchozí studii jsme prokázali rozdíly jak v rychlosti fenokonverze, tak ve velikosti DDI u zdravých dobrovolníků, kteří byli buď heterozygotní normální metabolizátoři (NM) nesoucí nefunkční alelu CYP2D6 (skóre aktivity (AS) 1) a homozygotní NM nesoucí dvě plně funkční alely CYP2D6 (AS 2).

Tato prospektivní studie bude zahrnovat pacienty, u nichž je plánována všeobecná operace kratší než 3 hodiny a u nichž je plánována léčba perorálním tramadolem jako rutinní pooperační léčba bolesti.

Pacienti účastnící se studie mohou podstoupit diagnózu, terapeutické nebo jiné intervence, ale skupiny jedinců (kontrolní vs. inhibovaní) jsou předem definovány na základě rutinní léčby pacientů.

Účastníkům studie nebudou přiděleny žádné specifické intervence a fenotypy CYP2D6 budou klasifikovány do pěti skupin skóre aktivity (0,5, 1, 1,5, 2, >2) v nepřítomnosti nebo přítomnosti silného inhibitoru CYP2D6, který je podáván jako součást běžné lékařské péče. péče.

Mezi skupinami bude porovnána PK tramadolu a jeho aktivního metabolitu (M1), stejně jako jeho analgetické a PD účinky a bezpečnost. Nakonec budou získaná data použita k vytvoření fyziologicky založeného PK (PBPK) modelu pro tramadol v různých podskupinách. Cílem modelu bude předpovědět účinek inhibice CYP2D6 ve virtuálních populacích s různými geneticky souvisejícími aktivitami CYP2D6. To by mělo umožnit prospektivní úpravu dávky tramadolu (nebo výběr vhodného léku) na základě genotypu pacienta v přítomnosti inhibitoru CYP2D6.