Effekten av CYP2D6 genetiske polymorfismer på sårbarheten for legemiddelinteraksjoner med tramadol (PREDICT)

Til tross for sin dårlige overflod i leveren, er CYP2D6 den nest viktigste CYP i legemiddelmetabolismen, og metaboliserer 20% av legemidlene. Den høye interindividuelle variasjonen i CYP2D6-ekspresjon forklares av genetiske variasjoner, men også av legemiddelinteraksjoner (DDI). Nyere studier har påpekt den dårlige terapeutiske forutsigbare verdien av DDI. Faktisk kan de kliniske resultatene av en DDI involvere flere iboende faktorer som påvirker sårbarheten til og omfanget av DDI, slik som genetiske polymorfismer, komorbiditeter, alder og kjønn.

I denne forbindelse har det nåværende forskningsprosjektet som mål å undersøke effekten av genetisk polymorfisme på DDI-er som involverer CYP2D6 (gen-miljø-interaksjon) og dens implikasjoner for tramadols effekt og sikkerhet i en klinisk setting. I en tidligere studie viste vi forskjeller i både frekvensen av fenokonvertering og omfanget av DDI hos friske frivillige, som enten var heterozygote normale metabolisatorer (NMs) som bar en ikke-funksjonell CYP2D6-allel (aktivitetsscore (AS) 1) og homozygot NM som bærer to fullt funksjonelle CYP2D6-alleler (AS 2).

Denne prospektive studien vil inkludere pasienter som er planlagt for en generell operasjon på mindre enn 3 timer og som planlegges å bli behandlet med oral tramadol som en rutinemessig postoperativ smertebehandling.

Pasienter som deltar i studien kan få diagnose, terapeutiske eller andre intervensjoner, men gruppene av individer (kontroller kontra hemmet) er forhåndsdefinert basert på rutinemessig behandling av pasientene.

Det vil ikke bli tildelt spesifikke intervensjoner til studiedeltakerne, og CYP2D6-fenotyper vil bli klassifisert i fem aktivitetsskåregrupper (0,5, 1, 1,5, 2, >2) i fravær eller nærvær av en potent CYP2D6-hemmer mottatt som en del av rutinemessig medisinsk omsorg.

PK av tramadol og dets aktive metabolitt (M1), samt dets analgetiske og PD-effekter og sikkerhet, vil bli sammenlignet mellom grupper. Til slutt vil dataene som genereres bli brukt til å bygge en fysiologisk basert PK (PBPK) modell for tramadol i forskjellige undergrupper. Modellen vil ta sikte på å forutsi effekten av CYP2D6-hemming i virtuelle populasjoner med forskjellige genetisk relaterte CYP2D6-aktiviteter. Dette bør muliggjøre prospektiv dosejustering av tramadol (eller passende medikamentvalg) basert på pasientens genotype i nærvær av en CYP2D6-hemmer.