Impact des polymorphismes génétiques du CYP2D6 sur la vulnérabilité aux interactions médicamenteuses avec le tramadol (PREDICT)

Malgré sa faible abondance dans le foie, le CYP2D6 est le deuxième CYP le plus important dans le métabolisme des médicaments, métabolisant 20 % des médicaments. La forte variabilité interindividuelle de l'expression du CYP2D6 s'explique par des variations génétiques, mais aussi par des interactions médicamenteuses (DDI). Des études récentes ont souligné la faible valeur thérapeutique prévisible du DDI. En effet, les résultats cliniques d'un DDI peuvent impliquer plusieurs facteurs intrinsèques affectant la vulnérabilité et l'étendue du DDI, tels que les polymorphismes génétiques, les comorbidités, l'âge et le sexe.

À cet égard, le présent projet de recherche vise à étudier l'effet du polymorphisme génétique sur les DDI impliquant le CYP2D6 (interaction gène-environnement) et ses implications pour l'efficacité et l'innocuité du tramadol en milieu clinique. Dans une étude précédente, nous avons démontré des différences à la fois dans le taux de phénoconversion et dans l'ampleur de la DDI chez des volontaires sains, qui étaient soit des métaboliseurs normaux (NM) hétérozygotes portant un allèle CYP2D6 non fonctionnel (score d'activité (AS) 1) et des NM homozygotes portant deux allèles CYP2D6 pleinement fonctionnels (AS 2).

Cette étude prospective inclura des patients programmés pour une chirurgie générale de moins de 3 heures et devant être traités avec du tramadol oral comme traitement de routine de la douleur post-opératoire.

Les patients participant à l'étude peuvent recevoir des interventions diagnostiques, thérapeutiques ou autres, mais les groupes d'individus (témoins vs inhibés) sont prédéfinis en fonction du traitement de routine des patients.

Il n'y aura pas d'interventions spécifiques assignées aux participants à l'étude et les phénotypes du CYP2D6 seront classés en cinq groupes de score d'activité (0,5, 1, 1,5, 2, >2) en l'absence ou en présence d'un puissant inhibiteur du CYP2D6 reçu dans le cadre d'un traitement médical de routine. se soucier.

La pharmacocinétique du tramadol et de son métabolite actif (M1), ainsi que ses effets analgésiques et PD et sa sécurité, seront comparés entre les groupes. Enfin, les données générées seront utilisées pour construire un modèle PK physiologique (PBPK) pour le tramadol dans différents sous-groupes. Le modèle visera à prédire l'effet de l'inhibition du CYP2D6 dans des populations virtuelles avec différentes activités CYP2D6 génétiquement liées. Cela devrait permettre un ajustement prospectif de la dose de tramadol (ou une sélection de médicament appropriée) en fonction du génotype des patients en présence d'un inhibiteur du CYP2D6.