Wpływ polimorfizmów genetycznych CYP2D6 na podatność na interakcje lekowe z tramadolem (PREDICT)

Pomimo niewielkiej ilości w wątrobie, CYP2D6 jest drugim najważniejszym CYP w metabolizmie leków, metabolizując 20% leków. Wysoką zmienność międzyosobniczą w ekspresji CYP2D6 tłumaczy się zmiennością genetyczną, ale także interakcjami lek-lek (DDI). Ostatnie badania wykazały słabą przewidywalną wartość terapeutyczną DDI. Rzeczywiście, wyniki kliniczne DDI mogą obejmować kilka wewnętrznych czynników wpływających na podatność i zakres DDI, takich jak polimorfizmy genetyczne, choroby współistniejące, wiek i płeć.

W związku z tym niniejszy projekt badawczy ma na celu zbadanie wpływu polimorfizmu genetycznego na DDI z udziałem CYP2D6 (interakcja gen-środowisko) i jego implikacji dla skuteczności i bezpieczeństwa tramadolu w warunkach klinicznych. W poprzednim badaniu wykazaliśmy różnice zarówno w szybkości fenokonwersji, jak i wielkości DDI u zdrowych ochotników, którzy byli albo heterozygotami o normalnym metabolizmie (NM) niosącymi niefunkcjonalny allel CYP2D6 (wynik aktywności (AS) 1) i homozygotyczny NM niosący dwa w pełni funkcjonalne allele CYP2D6 (AS 2).

To prospektywne badanie obejmie pacjentów zaplanowanych na operację ogólną trwającą krócej niż 3 godziny i planowanych do leczenia doustnym tramadolem w ramach rutynowego leczenia bólu pooperacyjnego.

Pacjenci biorący udział w badaniu mogą otrzymać interwencje diagnostyczne, terapeutyczne lub inne, ale grupy osób (kontrolne vs zahamowane) są z góry określone na podstawie rutynowego leczenia pacjentów.

Uczestnikom badania nie zostaną przydzielone żadne określone interwencje, a fenotypy CYP2D6 zostaną sklasyfikowane w pięciu grupach oceny aktywności (0,5, 1, 1,5, 2, >2) w nieobecności lub w obecności silnego inhibitora CYP2D6 otrzymywanego w ramach rutynowej opieki medycznej opieka.

PK tramadolu i jego aktywnego metabolitu (M1), a także jego działanie przeciwbólowe i PD oraz bezpieczeństwo zostaną porównane między grupami. Na koniec wygenerowane dane zostaną wykorzystane do zbudowania opartego na fizjologii modelu PK (PBPK) dla tramadolu w różnych podgrupach. Model będzie miał na celu przewidywanie wpływu hamowania CYP2D6 w wirtualnych populacjach z różnymi genetycznie powiązanymi aktywnościami CYP2D6. Powinno to umożliwić prospektywne dostosowanie dawki tramadolu (lub odpowiedni dobór leku) na podstawie genotypu pacjenta w obecności inhibitora CYP2D6.