Impacto de los polimorfismos genéticos de CYP2D6 en la vulnerabilidad a las interacciones farmacológicas con tramadol (PREDICT)

A pesar de su poca abundancia en el hígado, CYP2D6 es el segundo CYP más importante en el metabolismo de fármacos, metabolizando el 20% de los fármacos. La alta variabilidad interindividual en la expresión de CYP2D6 se explica por variaciones genéticas, pero también por interacciones farmacológicas (DDI). Estudios recientes han señalado el bajo valor terapéutico predecible de DDI. De hecho, los resultados clínicos de una DDI pueden involucrar varios factores intrínsecos que afectan la vulnerabilidad y el alcance de la DDI, como polimorfismos genéticos, comorbilidades, edad y sexo.

En este sentido, el presente proyecto de investigación tiene como objetivo investigar el efecto del polimorfismo genético en las DDI que involucran CYP2D6 (interacción gen-ambiente) y sus implicaciones para la eficacia y seguridad del tramadol en un entorno clínico. En un estudio anterior, demostramos diferencias tanto en la tasa de fenoconversión como en la magnitud de DDI en voluntarios sanos, que eran metabolizadores normales (NM) heterocigóticos que portaban un alelo CYP2D6 no funcional (puntuación de actividad (AS) 1) y NM homocigóticos portando dos alelos CYP2D6 completamente funcionales (AS 2).

Este estudio prospectivo incluirá pacientes programados para una cirugía general de menos de 3 horas y planificados para ser tratados con tramadol oral como tratamiento rutinario del dolor posoperatorio.

Los pacientes que participan en el estudio pueden recibir intervenciones diagnósticas, terapéuticas o de otro tipo, pero los grupos de individuos (controles frente a inhibidos) están predefinidos en función del tratamiento de rutina de los pacientes.

No habrá intervenciones específicas asignadas a los participantes del estudio y los fenotipos de CYP2D6 se clasificarán en cinco grupos de puntuación de actividad (0,5, 1, 1,5, 2, >2) en ausencia o presencia de un inhibidor potente de CYP2D6 recibido como parte de la rutina médica. cuidado.

Se comparará entre grupos la farmacocinética del tramadol y su metabolito activo (M1), así como sus efectos analgésico y PD y su seguridad. Finalmente, los datos generados se utilizarán para construir un modelo PK (PBPK) de base fisiológica para tramadol en diferentes subgrupos. El modelo tendrá como objetivo predecir el efecto de la inhibición de CYP2D6 en poblaciones virtuales con diferentes actividades de CYP2D6 genéticamente relacionadas. Esto debería permitir el ajuste prospectivo de la dosis de tramadol (o la selección adecuada del fármaco) en función del genotipo de los pacientes en presencia de un inhibidor de CYP2D6.