Indvirkningen af ​​CYP2D6 genetiske polymorfismer på sårbarheden over for lægemiddelinteraktioner med tramadol (PREDICT)

På trods af dens ringe overflod i leveren er CYP2D6 den næstvigtigste CYP i lægemiddelmetabolisme, og metaboliserer 20% af lægemidlerne. Den høje inter-individuelle variabilitet i CYP2D6-ekspression forklares af genetiske variationer, men også af lægemiddel-lægemiddel-interaktioner (DDI'er). Nylige undersøgelser har påpeget den dårlige terapeutiske forudsigelige værdi af DDI. Faktisk kan de kliniske resultater af en DDI involvere flere iboende faktorer, der påvirker sårbarheden over for og omfanget af DDI, såsom genetiske polymorfier, komorbiditeter, alder og køn.

I denne henseende sigter det nuværende forskningsprojekt på at undersøge effekten af ​​genetisk polymorfi på DDI'er, der involverer CYP2D6 (gen-miljø-interaktion) og dets implikationer for tramadols effektivitet og sikkerhed i kliniske omgivelser. I en tidligere undersøgelse påviste vi forskelle i både fænokonverteringshastigheden og størrelsen af ​​DDI hos raske frivillige, som enten var heterozygote normale metabolisatorer (NM'er), der bar en ikke-funktionel CYP2D6-allel (aktivitetsscore (AS) 1) og homozygot NM bærer to fuldt funktionelle CYP2D6 alleler (AS 2).

Denne prospektive undersøgelse vil omfatte patienter, der er planlagt til en generel operation på mindre end 3 timer og er planlagt til at blive behandlet med oral tramadol som en rutinemæssig postoperativ smertebehandling.

Patienter, der deltager i undersøgelsen, kan modtage diagnose, terapeutiske eller andre interventioner, men grupperne af individer (kontroller vs. hæmmede) er foruddefineret baseret på den rutinemæssige behandling af patienterne.

Der vil ikke være tildelt specifikke interventioner til studiedeltagerne, og CYP2D6-fænotyper vil blive klassificeret i fem aktivitetsscoregrupper (0,5, 1, 1,5, 2, >2) i fravær eller tilstedeværelse af en potent CYP2D6-hæmmer modtaget som en del af rutinemæssig medicinsk omsorg.

PK af tramadol og dets aktive metabolit (M1), såvel som dets analgetiske og PD virkninger og sikkerhed, vil blive sammenlignet mellem grupper. Endelig vil de genererede data blive brugt til at bygge en fysiologisk baseret PK (PBPK) model for tramadol i forskellige undergrupper. Modellen vil sigte mod at forudsige effekten af ​​CYP2D6-hæmning i virtuelle populationer med forskellige genetisk relaterede CYP2D6-aktiviteter. Dette bør muliggøre prospektiv dosisjustering af tramadol (eller passende lægemiddelvalg) baseret på patienters genotype i nærværelse af en CYP2D6-hæmmer.