Impacto dos polimorfismos genéticos do CYP2D6 na vulnerabilidade a interações medicamentosas com tramadol (PREDICT)

Apesar de sua baixa abundância no fígado, o CYP2D6 é o segundo CYP mais importante no metabolismo de drogas, metabolizando 20% das drogas. A alta variabilidade interindividual na expressão do CYP2D6 é explicada por variações genéticas, mas também por interações medicamentosas (DDIs). Estudos recentes apontaram o baixo valor previsível terapêutico da DDI. De fato, os resultados clínicos de uma DDI podem envolver vários fatores intrínsecos que afetam a vulnerabilidade e a extensão da DDI, como polimorfismos genéticos, comorbidades, idade e sexo.

Nesse sentido, o presente projeto de pesquisa visa investigar o efeito do polimorfismo genético em DDIs envolvendo CYP2D6 (interação gene-ambiente) e suas implicações para a eficácia e segurança do tramadol em um ambiente clínico. Em um estudo anterior, demonstramos diferenças tanto na taxa de fenoconversão quanto na magnitude de DDI em voluntários saudáveis, que eram metabolizadores normais heterozigotos (NMs) portadores de um alelo CYP2D6 não funcional (escore de atividade (AS) 1) e NM homozigotos carregando dois alelos CYP2D6 totalmente funcionais (AS 2).

Este estudo prospectivo incluirá pacientes agendados para uma cirurgia geral de menos de 3 horas e planejados para serem tratados com tramadol oral como tratamento rotineiro da dor pós-operatória.

Os pacientes que participam do estudo podem receber intervenções diagnósticas, terapêuticas ou outras, mas os grupos de indivíduos (controles vs inibidos) são predefinidos com base no tratamento de rotina dos pacientes.

Não haverá intervenções específicas atribuídas aos participantes do estudo e os fenótipos CYP2D6 serão classificados em cinco grupos de pontuação de atividade (0,5, 1, 1,5, 2, >2) na ausência ou presença de um potente inibidor de CYP2D6 recebido como parte da rotina médica Cuidado.

A farmacocinética do tramadol e seu metabólito ativo (M1), bem como seus efeitos analgésicos e DP e segurança, serão comparados entre os grupos. Finalmente, os dados gerados serão usados ​​para construir um modelo PK (PBPK) de base fisiológica para o tramadol em diferentes subgrupos. O modelo terá como objetivo prever o efeito da inibição do CYP2D6 em populações virtuais com diferentes atividades CYP2D6 geneticamente relacionadas. Isso deve permitir o ajuste prospectivo da dose de tramadol (ou seleção apropriada do medicamento) com base no genótipo do paciente na presença de um inibidor do CYP2D6.