Влияние генетических полиморфизмов CYP2D6 на уязвимость к лекарственным взаимодействиям с трамадолом (PREDICT)

Несмотря на малое содержание в печени, CYP2D6 является вторым по значимости CYP в метаболизме лекарств, метаболизируя 20% лекарств. Высокая межиндивидуальная вариабельность экспрессии CYP2D6 объясняется генетическими вариациями, а также лекарственными взаимодействиями (DDI). Недавние исследования указали на плохую предсказуемую терапевтическую ценность DDI. Действительно, клинические исходы DDI могут включать несколько внутренних факторов, влияющих на уязвимость и степень DDI, таких как генетический полиморфизм, сопутствующие заболевания, возраст и пол.

В связи с этим настоящий исследовательский проект направлен на изучение влияния генетического полиморфизма на DDI с участием CYP2D6 (взаимодействие генов и окружающей среды) и его влияние на эффективность и безопасность трамадола в клинических условиях. В предыдущем исследовании мы продемонстрировали различия как в скорости феноконверсии, так и в величине DDI у здоровых добровольцев, которые были либо гетерозиготными нормальными метаболизаторами (NM), несущими нефункциональный аллель CYP2D6 (показатель активности (AS) 1), либо гомозиготными NM. несущие два полнофункциональных аллеля CYP2D6 (AS 2).

В это проспективное исследование будут включены пациенты, которым назначена общая хирургия продолжительностью менее 3 часов и которым планируется лечение пероральным трамадолом в качестве рутинного послеоперационного обезболивания.

Пациенты, принимающие участие в исследовании, могут получать диагностику, терапевтические или другие вмешательства, но группы лиц (контрольные и ингибированные) предварительно определяются на основе рутинного лечения пациентов.

Участникам исследования не будут назначены специальные вмешательства, а фенотипы CYP2D6 будут классифицированы по пяти балльным группам активности (0,5, 1, 1,5, 2,> 2) в отсутствие или в присутствии мощного ингибитора CYP2D6, принимаемого в рамках рутинной медицинской помощи. уход.

ФК трамадола и его активного метаболита (М1), а также его обезболивающее и фармакокинетическое действие и безопасность будут сравниваться между группами. Наконец, полученные данные будут использованы для построения физиологически обоснованной фармакокинетической модели (PBPK) для трамадола в различных подгруппах. Модель будет направлена ​​на прогнозирование эффекта ингибирования CYP2D6 в виртуальных популяциях с различной генетически связанной активностью CYP2D6. Это должно позволить проспективную коррекцию дозы трамадола (или выбор соответствующего препарата) в зависимости от генотипа пациента в присутствии ингибитора CYP2D6.